Los futuros padres que esperan quedar embarazados se enfrentan a un reloj: cuanto más envejecen las madres potenciales, más cae su fertilidad. Un nuevo estudio en ratones puede ayudar a explicar por qué. Los ovarios acumulan tejido «rígido» a medida que envejecen, y los investigadores han descubierto que la reducción de la cantidad de este tejido, «ablandando» los ovarios, por así decirlo, restauró la fertilidad en los animales, lo que aumenta la posibilidad de que el mismo enfoque pueda funcionar en humanos.
El estudio «es un gran avance», dice la bióloga ovárica Francesca Duncan de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, que no participó en la investigación. Los resultados, dice, sugieren que el tratamiento para la disminución de la fertilidad relacionada con la edad «no es una quimera».
La fertilidad femenina termina con la menopausia, pero comienza a disminuir alrededor de los 30 años. Los científicos aún no saben por qué. Un sospechoso descubierto recientemente es la fibrosis, una proliferación anormal de material de soporte resistente conocido como tejido conectivo. A medida que envejecemos, la fibrosis puede endurecer el corazón, los pulmones, el hígado y, como revelaron Duncan y sus colegas en 2016, los ovarios.
Takashi Umehara, entonces un postdoctorado en la Universidad de Adelaide, y sus colegas querían determinar si la fibrosis ovárica era responsable de la disminución de la fertilidad. Aunque los ratones hembra no pasan por la menopausia, su capacidad para reproducirse disminuye a medida que envejecen.
Primero, los investigadores administraron a ratones de 15 meses (más o menos el equivalente a los humanos de 50 años) un fármaco aprobado para reducir la fibrosis. Estos roedores normalmente son demasiado viejos para reproducirse, pero el medicamento permitió que más de la mitad de ellas ovularanel equipo informa hoy en Avances de la ciencia. Cuando los investigadores fertilizaron los óvulos resultantes en una placa de laboratorio, se desarrollaron embriones aparentemente sanos, lo que sugiere que los óvulos estaban sanos.
Los ratones habían pasado su edad reproductiva, a diferencia de la mayoría de los pacientes en las clínicas de fertilidad. Entonces, los científicos también probaron el medicamento en roedores de 12 meses, que son comparables a personas de 35 años. “Ahí es donde está la necesidad clínica”, dice la bióloga reproductiva y autora principal del estudio Rebecca Robker, también de la Universidad de Adelaide. Nuevamente, la droga proporcionó una sacudida reproductiva, casi duplicando la cantidad de óvulos que ovularon los animales. Los óvulos parecían estar sanos, dando lugar a embriones tras la fecundación in vitro. Sin embargo, incluso los ratones más jóvenes no se beneficiaron del fármaco.
A pesar de estos éxitos, los investigadores no estaban seguros de si la fibrosis reducida impulsaba la fertilidad mejorada, dice Robker. “No sabíamos si [fibrosis] sería reversible”, dice, porque implica la acumulación de hebras de colágeno resistentes. Pero cuando los científicos examinaron los ovarios de los animales bajo el microscopio, encontraron que la cantidad de fibrosis era mucho menor en ambos grupos de ratones que recibieron el fármaco que en los controles.
Las mitocondrias defectuosas, los orgánulos que suministran energía a las células, pueden fomentar la fibrosis ovárica. A medida que los ratones y los humanos envejecen, estas estructuras comienzan a funcionar mal, produciendo menos moléculas ricas en energía que las células necesitan y generando subproductos metabólicos más destructivos.
Para investigar el papel de las mitocondrias en la infertilidad, Robker y sus colegas dosificaron a ratones de 14 meses con un fármaco diferente, BGP-15, que sintoniza los orgánulos. En comparación con ratones no tratados de la misma edad, los roedores ovularon más del doble de óvulos y mostraron menos fibrosis en sus ovarios.
El equipo también probó otras dos moléculas que refuerzan las mitocondrias: la metformina, un medicamento contra la diabetes que a veces se prescribe para la infertilidad, y MitoQ, que a menudo se promociona como un suplemento antienvejecimiento. Ambas moléculas redujeron la fibrosis ovárica en ratones viejos pero no estimularon la ovulación.
La obesidad suprime la fertilidad en humanos, pero se desconoce si la fibrosis ovárica está relacionada con esta disminución. Los investigadores descubrieron que la fibrosis prevalecía en los ovarios de ratones obesos jóvenes. También encontraron que BGP-15, metformina y MitoQ redujeron la acumulación de fibra y estimularon la ovulación en estos animales.
«Esta es la primera evidencia que vincula la fibrosis ovárica asociada con la edad con una reducción de la fertilidad y muestra que reducirla de alguna manera puede extender la reproducción», dice Barbara Vanderhyden, investigadora de cáncer de ovario en el Instituto de Investigación del Hospital de Ottawa que tampoco estaba conectado a la investigación. Sin embargo, advierte que la disminución de la fibrosis no rejuveneció los ovarios de los ratones. “Es útil, pero no es una reversión”.
La forma en que la fibrosis socava la fertilidad sigue siendo incierta, pero puede hacer que el tejido ovárico se vuelva rígido, dice Robker. Un óvulo madura dentro de una cuna conocida como folículo, que se hincha hasta aproximadamente 1 millón de veces su tamaño original antes de estallar para liberar el óvulo. La acumulación de tejido conectivo podría aprisionar los folículos, evitando que se agranden y, por lo tanto, impidiendo el desarrollo del óvulo. Los investigadores encontraron que BGP-15 estimula a los ratones a producir una enzima que disuelve las fibras de colágeno en el tejido conectivo, lo que puede liberar los folículos.
Los investigadores pueden iniciar ensayos clínicos para probar BGP-15 u otras moléculas que anulan la fibrosis. Un obstáculo es que los ovarios están escondidos profundamente en el abdomen, lo que dificulta determinar quién ha desarrollado fibrosis; la afección generalmente se diagnostica después de la extirpación quirúrgica de los ovarios. “Necesitamos encontrar un método no invasivo [way]”, dice Rober.
