Dosis más altas de terapia CAR-T brindan una ventaja de supervivencia para pacientes jóvenes con B-ALL difícil de tratar

Los jóvenes que recibieron dosis de tisagenlecleucel, una terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T), en el extremo superior del rango de dosificación aprobado por la FDA, tuvieron tasas de supervivencia significativamente mejores al año en comparación con aquellos que recibieron dosis más bajas dentro de este rango , según una investigación publicada hoy en Avances de sangre.

Desde su aprobación como la primera terapia génica disponible en los Estados Unidos en 2017, tisagenlecleucel ha ofrecido una buena opción de tratamiento para pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) cuyo cáncer no responde a la quimioterapia o reaparece después de una respuesta previa. . Sin embargo, el amplio rango de dosificación aprobado para la terapia puede plantear un enigma para los médicos que a veces deben elegir si usar una dosis más alta o más baja con poca evidencia para guiar estas decisiones. Este nuevo estudio ofrece los primeros conocimientos sobre la dosificación óptima basada en datos del mundo real.

«En el pasado, no teníamos datos para guiar las decisiones clínicas sobre la dosificación comercial de células T con CAR y no sabíamos si las dosis más altas afectarían la toxicidad y comprometerían los resultados, o respaldarían un efecto antileucémico mejorado», dijo la Dra. Liora Schultz. , oncólogo pediátrico del Stanford Children’s Health | Lucile Packard Children’s Hospital y autor principal del estudio. «Estos datos tienen aplicabilidad clínica directa, ya que respaldan el uso de dosis más altas, según estén disponibles, dentro del rango de dosis aprobado de tisagenlecleucel».

La ALL es el tipo de cáncer más común en los niños y la B-ALL es el subtipo más común. A menudo se puede tratar con quimioterapia, pero alrededor del 20 % de los pacientes, uno de cada cinco, no responde a la quimioterapia o sufre una recaída posterior. La terapia de células T con CAR es un tipo de inmunoterapia en la que las células T del paciente, las células inmunitarias del cuerpo que combaten las infecciones, se eliminan, se modifican genéticamente en un laboratorio para ayudarlas a identificar las células cancerosas y luego se infunden nuevamente en el torrente sanguíneo del paciente donde encuentran y destruyen las células cancerosas. Esta terapia se está convirtiendo en una parte integral de la atención estándar como alternativa o complemento al trasplante de células madre para pacientes pediátricos con B-ALL recidivante o refractaria.

Tisagenlecleucel está aprobado en un rango de dosis de 0,2 a 5 millones de células CAR T/kg para pacientes que pesan 50 kilogramos o menos, o de 10 a 250 millones de células CAR T para pacientes que pesan más de 50 kilogramos. En la práctica, la cantidad de células CAR T que se fabrican para cada paciente varía sustancialmente según la cantidad de células T que se obtienen inicialmente y la velocidad a la que crecen las células modificadas en el laboratorio.

Cualquier cantidad de células CAR T dentro del rango aprobado se considera una dosis aceptable, pero si hay disponible más del número mínimo de células dentro del rango aprobado, los médicos pueden decidir si usar una cantidad mayor o menor. Los ensayos clínicos de tisagenlecleucel brindaron orientación sobre la dosificación que condujo a la aprobación de la terapia, pero los datos del mundo real son útiles para ajustar la dosificación e informar la toma de decisiones cuando hay múltiples opciones disponibles.

Para el estudio, los investigadores analizaron las tasas de supervivencia general, supervivencia libre de eventos y supervivencia libre de recaídas al año entre 185 pacientes de 26 años o menos que recibieron tisagenlecleucel para B-ALL recidivante o refractaria. Descubrieron que los pacientes que recibieron una dosis en el extremo superior del rango aprobado (entre 2,4 y 5,1 millones de células/kg) tuvieron tasas de supervivencia significativamente más altas según las tres medidas en comparación con los pacientes que recibieron una dosis en el extremo inferior (entre cero y y 1,3 millones de células/kg). En el grupo de dosis más alta, el 86 % de los pacientes estaban vivos al año, en comparación con el 59 % en el grupo de dosis más baja. Los investigadores no observaron ningún signo de aumento de la toxicidad o problemas de seguridad con dosis más altas.

Los hallazgos sugieren que la administración de dosis de tisagenlecleucel en el extremo superior del rango aprobado podría ayudar a lograr una respuesta más efectiva y a largo plazo sin aumentar el riesgo de toxicidad. «Muchos esfuerzos se centran en la ingeniería compleja y el desarrollo de terapias CAR-T de próxima generación», dijo el Dr. Schultz. «Este estudio tiene como objetivo explorar si las manipulaciones clínicas que utilizan nuestra construcción actual aprobada, tisagenlecleucel, pueden lograr incluso avances incrementales en el campo».