Dirigirse a las neuronas del hipocampo para desbloquear los medicamentos existentes contra el Alzheimer

Un equipo de investigadores de la Universidad Kobe Gakuin en Japón ha diseñado genéticamente proteínas fusionadas con insulina capaces de atacar las neuronas del hipocampo. La técnica innovadora aprovecha la tendencia natural de la insulina a acumularse en el tejido neuronal del hipocampo. Este nuevo enfoque podría desbloquear tratamientos existentes para trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer al permitir que los medicamentos existentes se administren en el objetivo.

El hipocampo es una región del cerebro muy involucrada en la memoria y el aprendizaje y es una de las primeras regiones del cerebro afectadas por el Alzheimer, lo que provoca pérdida de memoria y deterioro cognitivo.

Los fármacos candidatos actuales tienen dificultades para llegar al hipocampo debido a la naturaleza protectora de la barrera hematoencefálica (BHE). Superar la BBB requiere procedimientos quirúrgicos altamente invasivos (agujas en el cerebro o la columna vertebral) o métodos que tienen tasas de absorción limitadas. Para una administración de fármacos que no requiere cirugía invasiva, el desafío es administrar una cantidad suficiente del fármaco para que tenga efecto, y la baja absorción limita las opciones de tratamiento potencialmente efectivas.

Para superar este desafío, el equipo creó proteínas dirigidas a las neuronas (Ht) del hipocampo fusionando genéticamente subunidades de insulina con proteínas terapéuticas. Estos tienen problemas similares para atravesar la BHE, pero una vez que lo cruzan, pueden entregar la carga del fármaco directamente a las neuronas afectadas, lo que hace que incluso un escenario de baja absorción sea efectivo.

Los experimentos se detallan en su artículo, «Tecnología de orientación a neuronas del hipocampo inspirada en insulina para la administración de fármacos proteicos». publicado en Actas de la Academia Nacional de Cienciasexplican cómo las neuronas cultivadas del hipocampo engulleron insulina y proteínas Ht utilizando inteligentemente el sistema de captación celular existente en el cuerpo.

Las subunidades de insulina de las proteínas fusionadas aprovechan que las neuronas del hipocampo tienen más receptores de insulina que otros tipos de células cerebrales. La unión de las proteínas Ht al receptor de insulina activa las mismas vías de señalización que la insulina. Esta activación conduce a una mayor macropinocitosis (captación celular), lo que permite que el tejido neuronal del hipocampo absorba más proteínas Ht (y cualquier carga terapéutica fusionada).

También se encontró que la presencia de residuos de cisteína era crucial para iniciar el mecanismo de administración. Un mutante de la cadena B de insulina demostró la mayor eficacia en el transporte de proteínas de carga a las neuronas.

Los estudios en animales reforzaron los hallazgos con proteínas Ht que se acumulan específicamente en las capas neuronales del hipocampo de los ratones después del tratamiento. Para confirmar la vía, los investigadores repitieron el experimento añadiendo un inhibidor de la macropinocitosis. Aquí encontraron una absorción reducida de proteínas Ht, lo que confirma la participación de la vía.

«A diferencia de otras técnicas, nuestra tecnología dirigida a las neuronas del hipocampo (o HiNT) puede administrar fármacos de forma más segura y específica a las neuronas del hipocampo», afirmaron los investigadores en su artículo. «Es importante destacar que HiNT contribuirá a maximizar el potencial terapéutico de diversos fármacos biológicos para la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos».

Los estudios futuros planean explorar las aplicaciones clínicas del sistema de administración HiNT con un enfoque en encontrar el método más efectivo y menos invasivo necesario para superar la barrera hematoencefálica.

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