Diabetes tipo 1: mantener la enzima ACE2 en el intestino previene la ceguera diabética

La principal causa de ceguera en los adultos estadounidenses es la retinopatía diabética, el daño progresivo de los vasos sanguíneos en el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo. Sin embargo, la fuente de este daño parece estar en el vientre, principalmente en un intestino delgado con fugas que debilita la barrera entre las bacterias intestinales y el sistema sanguíneo, según un estudio publicado en la revista. Investigación de circulación.

La sangre de investigación de sujetos humanos con diabetes tipo 1 y un modelo de ratón con diabetes tipo 1 se utilizaron para explorar los mecanismos subyacentes a la retinopatía diabética. Los resultados muestran una forma de prevenir, o incluso revertir, el daño ocular.

«Hasta donde sabemos, este estudio representa la primera vez que la interrupción de la barrera intestinal se ha implicado en la patogenia de la retinopatía diabética y también vincula directamente la fuga intestinal con la gravedad de la retinopatía en sujetos humanos con diabetes tipo 1», dijo Maria Grant, MD, líder de el equipo de investigación y profesor en la Universidad de Alabama en el Departamento de Oftalmología y Ciencias Visuales de Birmingham.

Algunos antecedentes son útiles para entender la investigación de Grant.

Primero, se sabe que la diabetes tipo 1 desregula el sistema sistémico de renina-angiotensina, o RAS. RAS es un sistema de hormonas y enzimas que regula la presión arterial y otros cambios metabólicos. Además del RAS sistémico, también existen redes de RAS locales que actúan en diversos tejidos. Una enzima RAS clave es ACE2, o enzima convertidora de angiotensina 2. La pérdida de ACE2 en la diabetes activa el eje RAS vasodeletéreo y disminuye el eje RAS vasoprotector. Curiosamente, en un modelo de ratón con diabetes tipo 1, alimentar a los ratones con una cepa bacteriana intestinal modificada de Lactobacillus paracasei, que fue diseñada para producir ACE2 humana, protege a los ratones contra la progresión de la retinopatía diabética. Finalmente, se sabía que la falta de ACE2 en el intestino aumentaba la permeabilidad intestinal y la inflamación sistémica.

Los estudios humanos, publicados en Investigación de circulación, comparó a personas con diabetes tipo 1 versus controles. Los sujetos con diabetes tipo 1 se estratificaron en tres grupos: sin retinopatía diabética, retinopatía diabética no proliferativa y la enfermedad más grave llamada retinopatía diabética proliferativa. Al medir los niveles de ciertas células inmunitarias y biomarcadores en la sangre, incluidos los antígenos microbianos intestinales, los investigadores encontraron que los sujetos humanos con retinopatía tenían un SRA sistémico desregulado y profundos defectos de permeabilidad intestinal que activaban componentes tanto de la respuesta inmunitaria adaptativa como innata. Además, se encontró que los aumentos en la gravedad de la retinopatía diabética se correlacionan con niveles elevados de biomarcadores de permeabilidad intestinal y un antígeno microbiano intestinal. Esto incluyó niveles elevados de angiotensina II, la hormona RAS que activa el eje RAS vasodeletéreo.

Utilizando el modelo de diabetes tipo 1 de ratón Akita, los investigadores administraron por vía oral a los ratones el Lactobacillus paracasei productor de ACE2, desarrollado por Qiuhong Li, Ph.D., de la Universidad de Florida, a partir del inicio de la diabetes. Este tratamiento probiótico evitó la pérdida de ACE2 epitelial intestinal que se observa típicamente en ratones Akita y, lo que es más importante, evitó el daño de la barrera endotelial y epitelial intestinal. También redujo los niveles altos de azúcar en la sangre conocidos como hiperglucemia.

Cuando el tratamiento oral con Lactobacillus paracasei productor de ACE2 se suspendió hasta seis meses después de que se estableciera la diabetes, ese tratamiento retrasado revirtió la disfunción de la barrera intestinal y la retinopatía diabética que ya se había formado en los ratones, incluida la reducción de la cantidad de capilares dañados en la retina.

Grant y sus colegas también encontraron evidencia de varios mecanismos que contribuyeron al daño de la barrera intestinal reducido por ACE2 y a la reducción del azúcar en la sangre por ACE2. Para validar los resultados del modelo de Lactobacillus paracasei productor de Akita/ACE2, crearon un segundo modelo: una cepa de Akita modificada genéticamente que sobreexpresa ACE2 humana en células epiteliales del intestino delgado.

«La importancia del trabajo es que demostramos que el RAS intestinal desregulado da como resultado la translocación de antígenos microbianos intestinales al plasma», dijo Grant. «Estos péptidos bacterianos activan el endotelio a través de receptores tipo toll, creando un endotelio inflamatorio que se ha implicado fuertemente en la patogenia de las enfermedades vasculares, incluida la retinopatía diabética.

«Demostramos la pérdida de la función de barrera intestinal en sujetos humanos con diabetes tipo 1 utilizando biomarcadores de barrera intestinal, y este aumento en la permeabilidad se asoció con la activación de células inmunitarias derivadas del intestino».