Desvelando el misterio del tratamiento duradero del cáncer

Investigadores de la UCL, el Hospital Great Ormond Street y el Instituto Wellcome Sanger han revelado nuevos conocimientos que explican por qué algunos niños tienen una remisión más prolongada que otros después de recibir una terapia de vanguardia con células T y CAR para la leucemia.

El proyecto de investigación colaborativa, publicado hoy en Medicina naturalcombina la experiencia en el diseño de nuevas terapias inmunológicas y el análisis computacional de última generación para identificar una firma genética de células T con CAR que será la más efectiva a largo plazo.

En los últimos años, las células T con CAR (células T modificadas genéticamente (un tipo de célula inmunitaria) diseñadas para atacar la leucemia) se han convertido en una opción de tratamiento establecida para los niños con una forma rara de leucemia en recaída o incurable (leucemia linfoblástica aguda de células B o B TODO).

Uno de los factores clave que determina si el tratamiento conducirá a una remisión duradera de la leucemia, lo que permitirá a los niños vivir sin cáncer, es cuánto tiempo duran las células T con CAR en el cuerpo. Hasta ahora, se sabía poco sobre lo que hace que estas células duren en el cuerpo y, por lo tanto, si es probable que el tratamiento funcione a largo plazo sin terapia adicional.

Un equipo de investigación colaborativo de todo el Great Ormond Street Hospital (GOSH), el Wellcome Sanger Institute y el UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) trabajó con familias durante años después de su tratamiento con células T y CAR (llamado AUTO1). como parte del estudio CARPALL, para comenzar a construir una imagen de por qué algunas células T con CAR permanecen en el cuerpo a largo plazo.

Este trabajo proporciona el primer peldaño para comprender por qué persisten algunas células T con CAR. El equipo tiene como objetivo aprovechar la firma descubierta en este proyecto para identificar marcadores clave en las poblaciones celulares y, en última instancia, comprender si existe una forma de detectar, o incluso crear, células T con CAR que persistirán a largo plazo antes de que comience el tratamiento.

El Dr. Nathaniel Anderson, autor principal y miembro de Marie Sklodowska-Curie en el Instituto Wellcome Sanger, dijo: «A través de la genómica unicelular de vanguardia, hemos podido, por primera vez, descifrar el código de persistencia en CAR T- células en niños con gran claridad».

«Esperamos que nuestra investigación brinde la primera pista de por qué algunas células T con CAR duran tanto tiempo, lo cual sabemos que es vital para mantener a los niños libres de cáncer después del tratamiento. En última instancia, este trabajo nos ayudará a seguir mejorando este tratamiento que ya cambia la vida».

La esperanza es que este conocimiento eventualmente permita a los equipos clínicos que brindan terapias de células T con CAR comprender mejor qué pacientes responderán mejor a los tratamientos y permitirá a los fabricantes optimizar sus métodos para respaldar la persistencia, lo que conducirá a mejores resultados para los pacientes.

La Dra. Sara Ghorashian, coautora principal, consultora en hematología pediátrica en GOSH y profesora clínica principal honoraria en UCL GOS ICH, dijo: «Estos datos por primera vez nos muestran las características de las células T con CAR de larga duración que son responsable no solo de curar a los niños con LLA en nuestro estudio, sino que también se observó en adultos tratados con un producto diferente de células CAR T para un tipo diferente de leucemia. Como tal, esto nos da la confianza de que la firma puede desbloquear mecanismos de CAR T- la persistencia celular de manera más general y nos permitirá desarrollar mejores tratamientos».

«Estamos en deuda con todos los niños y las familias que hacen posible investigaciones como la nuestra; solo a través de su dedicación podemos desarrollar nuestra comprensión de estas nuevas terapias y crear mejores tratamientos para los niños de todo el mundo».

Estudiando en profundidad las células T con CAR

El equipo pudo estudiar células de 10 niños que estaban inscritos en un ensayo clínico pionero (ensayo CARPALL), hasta cinco años después de su tratamiento original con células T y CAR. Esto les ha proporcionado una nueva comprensión de por qué algunas de estas células T con CAR permanecen en el torrente sanguíneo de un paciente y por qué otras desaparecen antes de tiempo, lo que en algunos casos puede permitir que el cáncer regrese.

Usando técnicas que analizan células individuales a nivel genético para comprender lo que hacen, los científicos pudieron identificar una «firma» única en las células T con CAR de larga duración. La firma sugirió que las células T con CAR de larga duración en la sangre se transforman en un estado diferente que les permite continuar controlando el cuerpo del paciente en busca de células cancerosas.

Fundamentalmente, esta firma se observó en células y pacientes, así como en adultos tratados con un producto diferente de células T con CAR para un tipo diferente de leucemia. Pero no se identificó en otros tipos de células inmunitarias. Esto sugirió que la firma que identificaron los autores puede no solo ser un marcador de estas células de larga duración, sino que en realidad podría ser lo que las hace persistir en el cuerpo y permite una remisión más prolongada en los niños.

Como parte del estudio, los investigadores identificaron los genes clave en las células CAR T que parecían permitirles persistir en el cuerpo durante mucho tiempo. Es importante destacar que estos genes proporcionarán un punto de partida para futuros estudios para identificar marcadores de persistencia en los productos de células T con CAR a medida que se fabrican y, en última instancia, mejorar su eficacia.

El Dr. Sam Behjati, coautor principal, líder del grupo e investigador sénior de Wellcome en el Instituto Wellcome Sanger y oncólogo pediátrico consultor honorario en el Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, dijo: «Este estudio es un fantástico paso adelante en nuestra comprensión de CAR T- la persistencia celular e ilustra el poder de la ciencia colaborativa y combina la investigación clínica pionera con la ciencia genómica de vanguardia. Es crucial que continuemos desarrollando y construyendo sobre estos nuevos tratamientos para ayudar a más niños con leucemia en todo el mundo».

La dedicación de las familias investigadoras

Estudios como este solo son posibles gracias a la dedicación de los niños y las familias que participan en la investigación. Para que los científicos investigaran la persistencia a largo plazo de las células, los niños tenían que continuar donando células al estudio hasta cinco años después de su tratamiento inicial.

Austin fue diagnosticado con B ALL a la edad de dos años, a la edad de ocho años había pasado por tres recaídas y un tratamiento extenso que incluía dos trasplantes de médula ósea. En el momento de su cuarta recaída, había agotado todas las opciones de terapia convencional. En octubre de 2016, Austin recibió una infusión de células CAR T como parte del Ensayo clínico CARPALL.

Más de seis años después, Austin, que ahora tiene 14 años, todavía está libre de cáncer, con células CAR T de larga duración detectables en su sangre. Él es solo uno de los 10 niños que han estado donando muestras a este estudio desde sus infusiones. Su padre, Scott, dijo: «No es una exageración decir que, si no fuera por la investigación, Austin no estaría vivo. Los equipos de investigación de GOSH nos dieron tanto que queríamos devolver algo. Participar en este estudio no solo nos da esa oportunidad, pero también esperamos que los datos de Austin ayuden a otras familias como la nuestra en el futuro».

«De hecho, nos encanta volver a GOSH para ver al equipo y mantenerlos como parte de nuestras vidas. Me siento muy orgulloso de que Austin haya sido parte de este viaje de investigación».

Este compromiso continuo con los estudios está ayudando a los investigadores a comprender mejor las terapias nuevas y de vanguardia y mejorarlas para futuras familias.

El Dr. Henry Stennett, gerente de información de investigación en Cancer Research UK, quien financió parcialmente el estudio, dijo: «Sabemos que las inmunoterapias como la terapia de células T con CAR han tenido un gran éxito a lo largo de los años, pero no funcionan en todos los pacientes, y debemos seguir trabajando para descubrir por qué. Estudios como este son vitales para acercarnos a hacer que las inmunoterapias sean más efectivas para más pacientes con cáncer».