Descubrir una nueva ruta metabólica para el cáncer de hígado y allanar el camino para nuevas oportunidades terapéuticas

Investigadores del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Clínica de la Facultad de Medicina LKS de la Universidad de Hong Kong (HKUMed) han identificado un nuevo mecanismo metabólico en las células de cáncer de hígado, mediante el cual se utiliza la macropinocitosis, un proceso endocítico, para engullir proteínas extracelulares. como combustibles para apoyar el crecimiento ilimitado del carcinoma hepatocelular (CHC) en hipoxia (privación de oxígeno).

Este descubrimiento indica que enfocarse en la macropinocitosis podría representar un enfoque terapéutico novedoso y efectivo para el CHC. Los hallazgos han sido publicados ahora en Comunicaciones de la naturaleza.

El CHC es la forma más común de cáncer de hígado primario. En Hong Kong, el HCC es el quinto cáncer más común y el tercero más letal. A pesar de las crecientes opciones terapéuticas, la esperanza de vida media de los pacientes con CHC en estadio avanzado sigue siendo inferior a dos años.

La sangre suministra oxígeno, un nutriente importante para el CHC. Sin embargo, el contenido de oxígeno en los tumores sólidos, incluido el CHC, suele ser inferior al de los órganos normales debido a la velocidad de crecimiento anormalmente alta de los tumores, que supera con creces el crecimiento de los vasos sanguíneos. Las células de HCC son resistentes a la privación de oxígeno, ya que tienen una alta adaptabilidad a este «estrés de nutrientes» al estabilizar un factor de transcripción llamado factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1).

El estudio HKUMed ha identificado un nuevo gen, EHD2, regulado por HIF-1, que inicia un programa metabólico dependiente de la macropinocitosis para facilitar que las células de HCC se adapten y proliferen bajo «estrés de nutrientes». El estudio también mostró que dirigirse terapéuticamente a la vía de la macropinocitosis podría suprimir el CHC de manera efectiva.

La macropinocitosis es una vía endocítica que permite que las células absorban proteínas extracelulares. A través de la microscopía confocal, se demostró que la hipoxia podría causar que las células de HCC exhibieran de 5 a 10 pliegues de inducción del nivel macropinocítico. A través del análisis de espectrometría de masas, el equipo de HKUMed también descubrió que las proteínas absorbidas se digerían y degradaban en aminoácidos que, a su vez, servían como combustible para apoyar la proliferación de células de HCC.

Este proceso fue mediado por HIF-1 que activó transcripcionalmente un nuevo gen llamado proteína 2 que contiene el dominio EH (EHD2), que impulsa la formación de volantes de membrana, es el primer paso crítico en la macropinocitosis. La eliminación de EHD2 en ratones impidió el desarrollo de CHC. El tratamiento con un inhibidor de HIF, digoxina, o un inhibidor de macropinocitosis, IPA-3, también logró una inhibición de más del 50 % de la carga tumoral en modelos de HCC de ratón.

Más importante aún, EHD2 se sobreexpresó significativamente en al menos dos veces en aproximadamente el 40% de los pacientes con CHC. En conjunto, el estudio demostró que la macropinocitosis mediada por HIF-1/EHD2 favorece el crecimiento de CHC. La inhibición de la macropinocitosis representa un enfoque terapéutico potente para el CHC.

«El cáncer de hígado tiene un mal pronóstico, en parte porque sus células cancerosas son lo suficientemente inteligentes como para encontrar formas de sobrevivir en condiciones de privación. Por lo tanto, comprender la biología y el metabolismo del cáncer de hígado es fundamental para identificar dianas y tratamientos terapéuticos efectivos», dijo la Dra. Carmen. Wong Chak-lui, Profesor Asociado, Departamento de Patología, Escuela de Medicina Clínica, HKUMed.

«En este estudio, descubrimos que las células de cáncer de hígado comenzarían a adaptar un programa metabólico alternativo e inusual para eliminar proteínas del medio ambiente como fuente de nutrientes. Además, la vía HIF-1/EHD2 identificada respalda la reprogramación metabólica mediada por macropinocitosis en el cáncer , proporcionando una base molecular importante para el diseño de estrategias terapéuticas innovadoras contra el cáncer contra la macropinocitosis. Es importante tener en cuenta que la hipoxia no se limita al cáncer de hígado sino a todos los cánceres sólidos. Por lo tanto, nuestro hallazgo también será aplicable a otros tipos de cáncer».