Los científicos de Scripps Research y el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) han encontrado una pista sobre la causa molecular del Alzheimer, una pista que también puede explicar por qué las mujeres corren un mayor riesgo de contraer la enfermedad.
En el estudio, informado el 14 de diciembre de 2022, en Avances de la ciencia, los investigadores encontraron que una forma químicamente modificada y particularmente dañina de una proteína inmune inflamatoria llamada complemento C3 estaba presente en niveles mucho más altos en los cerebros de las mujeres que habían muerto con la enfermedad, en comparación con los hombres que habían muerto con la enfermedad. También mostraron que el estrógeno, cuya producción disminuye durante la menopausia, normalmente protege contra la creación de esta forma de complemento C3.
«Nuestros nuevos hallazgos sugieren que la modificación química de un componente del sistema del complemento ayuda a impulsar la enfermedad de Alzheimer y puede explicar, al menos en parte, por qué la enfermedad afecta predominantemente a las mujeres», dice el autor principal del estudio, Stuart Lipton, MD, PhD, profesor y Step Presidente de la Family Foundation en el Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research y neurólogo clínico en La Jolla, California.
El estudio fue una colaboración con un equipo dirigido por Steven Tannenbaum, PhD, Profesor Post Tenure Underwood-Prescott de Ingeniería Biológica, Química y Toxicología en el MIT.
El Alzheimer, la forma más común de demencia que ocurre con el envejecimiento, actualmente afecta a unos seis millones de personas solo en los EE. UU. Siempre es fatal, por lo general dentro de una década de su aparición, y no existe un tratamiento aprobado que pueda detener el proceso de la enfermedad, y mucho menos revertirlo. Las deficiencias de los tratamientos reflejan el hecho de que los científicos nunca han entendido completamente cómo se desarrolla el Alzheimer. Los científicos tampoco saben completamente por qué las mujeres representan casi dos tercios de los casos.
El laboratorio de Lipton estudia eventos bioquímicos y moleculares que pueden ser la base de enfermedades neurodegenerativas, incluida la reacción química que forma un tipo modificado de complemento C3, un proceso llamado nitrosilación de proteína S. Lipton y sus colegas descubrieron previamente esta reacción química, que ocurre cuando una molécula relacionada con el óxido nítrico (NO) se une fuertemente a un átomo de azufre (S) en un bloque de construcción de aminoácidos en particular de las proteínas para formar una «proteína SNO» modificada. » Las modificaciones de proteínas por pequeños grupos de átomos, como el NO, son comunes en las células y, por lo general, activan o desactivan las funciones de una proteína diana. Por razones técnicas, la S-nitrosilación ha sido más difícil de estudiar que otras modificaciones de proteínas, pero Lipton sospecha que las «tormentas de SNO» de estas proteínas podrían ser un contribuyente clave al Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos.
Para el nuevo estudio, los investigadores utilizaron métodos novedosos para detectar la S-nitrosilación para cuantificar las proteínas modificadas en 40 cerebros humanos post mortem. La mitad de los cerebros eran de personas que habían muerto de Alzheimer y la otra mitad de personas que no lo habían hecho, y cada grupo se dividió por igual entre hombres y mujeres.
En estos cerebros, los científicos encontraron 1.449 proteínas diferentes que habían sido nitrosiladas en S. Entre las proteínas modificadas con mayor frecuencia de esta manera, había varias que ya se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer, incluido el complemento C3. Sorprendentemente, los niveles de C3 S-nitrosilado (SNO-C3) fueron más de seis veces más altos en los cerebros de mujeres con Alzheimer en comparación con los cerebros de hombres con Alzheimer.
El sistema del complemento es una parte evolutivamente más antigua del sistema inmunitario humano. Consiste en una familia de proteínas, incluida la C3, que pueden activarse entre sí para impulsar la inflamación en lo que se denomina la «cascada del complemento». Los científicos saben desde hace más de 30 años que los cerebros con Alzheimer tienen niveles más altos de proteínas del complemento y otros marcadores de inflamación, en comparación con los cerebros neurológicamente normales. Investigaciones más recientes han demostrado específicamente que las proteínas del complemento pueden activar células inmunitarias residentes en el cerebro llamadas microglia para destruir las sinapsis, los puntos de conexión a través de los cuales las neuronas se envían señales entre sí. Muchos investigadores ahora sospechan que este mecanismo de destrucción de sinapsis es la base, al menos en parte, del proceso de la enfermedad de Alzheimer, y se ha demostrado que la pérdida de sinapsis es un correlato significativo del deterioro cognitivo en los cerebros con Alzheimer.
¿Por qué SNO-C3 sería más común en cerebros femeninos con Alzheimer? Durante mucho tiempo ha habido evidencia de que la hormona femenina estrógeno puede tener efectos protectores del cerebro en algunas condiciones; por lo tanto, los investigadores plantearon la hipótesis de que el estrógeno protege específicamente los cerebros de las mujeres de la nitrosilación C3 S, y esta protección se pierde cuando los niveles de estrógeno caen bruscamente con la menopausia. Los experimentos con células cerebrales humanas cultivadas respaldaron esta hipótesis y revelaron que SNO-C3 aumenta a medida que caen los niveles de estrógeno (?-estradiol), debido a la activación de una enzima que produce NO en las células cerebrales. Este aumento de SNO-C3 activa la destrucción microglial de las sinapsis.
«Por qué las mujeres son más propensas a tener Alzheimer ha sido durante mucho tiempo un misterio, pero creo que nuestros resultados representan una pieza importante del rompecabezas que explica mecánicamente la mayor vulnerabilidad de las mujeres a medida que envejecen», dice Lipton.
Él y sus colegas ahora esperan realizar más experimentos con compuestos desnitrosilantes, que eliminan la modificación SNO, para ver si pueden reducir la patología en modelos animales de Alzheimer y, finalmente, en humanos.
