Los investigadores de Cedars-Sinai han identificado varios pasos en un proceso celular responsable de desencadenar una de las respuestas inflamatorias importantes del cuerpo. Sus hallazgos, publicados en la revista revisada por pares ciencia inmunologíaabre posibilidades para modular el tipo de inflamación asociada a diversas infecciones y enfermedades inflamatorias.
Específicamente, los investigadores han mejorado la comprensión de los pasos que conducen a la producción de IL-1 beta, una potente señal de proteína inflamatoria liberada durante muchas respuestas inflamatorias.
«Ahora tenemos una comprensión más clara del proceso gradual que conduce a la producción de IL-1 beta», dijo Andrea Wolf, PhD, profesora asistente de Ciencias Biomédicas y Medicina en Cedars-Sinai, y autora principal y correspondiente del nuevo estudiar. «Al comprender el proceso, esperamos algún día encontrar un tratamiento para las enfermedades asociadas con esta respuesta inflamatoria».
Cuando el sistema inmunitario innato, el sistema de defensa con el que nacimos, identifica una bacteria, un virus u otro invasor externo potencialmente dañino, libera glóbulos blancos para rodear y atacar al agente extraño. Esto puede causar hinchazón, enrojecimiento, calor y dolor en los tejidos del cuerpo que, en un cuerpo sano, finalmente desaparecen.
Sin embargo, algunas personas se quedan atrapadas en la fase de inflamación. Esto provoca lo que se conoce como inflamación crónica. La inflamación crónica puede dañar las células sanas del cuerpo y se cree que provoca enfermedades graves como la diabetes tipo 2, enfermedades cardíacas y depresión.
«La inflamación, en muchos casos, es vital para un sistema inmunológico próspero y un cuerpo sano», dijo David Underhill, PhD, presidente del Departamento de Ciencias Biomédicas y presidente de la familia Janis y William Wetsman en Enfermedad Inflamatoria Intestinal, quien también es un senior y autor correspondiente del estudio. «Sin embargo, la inflamación prolongada puede causar estragos en el cuerpo. Esto subraya la importancia de comprender el proceso celular de cómo se activa la inflamación para que podamos trabajar en la búsqueda de nuevos tratamientos para frenar la inflamación crónica».
El estudio publicado hoy es un seguimiento de la investigación de Cedars-Sinai publicada en 2016 que explica cómo actúan las células para detectar una infección. En ese estudio, los investigadores descubrieron que una enzima llamada hexoquinasa, que normalmente utilizan las células para convertir la glucosa en energía, tiene una segunda función inflamatoria. Descubrieron que la hexocinasa se une a un azúcar de la pared celular de las bacterias y activa los inflamasomas, lo que conduce a la producción de IL-1 beta. Los inflamasomas son receptores del sistema inmunitario innato que reconocen microbios y daños en los tejidos.
El trabajo actual presenta una imagen más completa de este proceso.
Los investigadores descubrieron que la hexoquinasa sale de la mitocondria, la parte de la célula que genera energía. Esto inicia una respuesta inmune: la liberación de hexoquinasa desestabiliza las mitocondrias y alerta a la célula de que algo anda mal. Esto conduce a la agrupación de un canal llamado VDAC en la membrana de la mitocondria, que interactúa con otra proteína llamada NLRP3 para iniciar el ensamblaje del inflamasoma. Los inflamasomas luego producen IL-1 beta, un impulsor de la inflamación.
Los investigadores estudiaron células derivadas de ratones de laboratorio para comprender los pasos implicados en la vía de la IL-1 beta. El equipo usó sustancias llamadas inhibidores que bloquean las funciones celulares, así como tecnología de edición de genes para desactivar ciertos genes y las proteínas que expresan. Esto les permitió comprender qué proteínas son vitales para desencadenar la inflamación.
El científico postdoctoral de Cedars-Sinai, Sung Hoon Baik, PhD, utilizó el microscopio de súper resolución que forma parte del Biobanco de Cedars-Sinai y del Recurso de Patología de Investigación para visualizar y medir los pasos de este proceso inflamatorio dentro de las células individuales.
«Ser capaz de apuntar a pasos específicos en esta vía es vital, porque además de ser importante para la inflamación, los componentes de esta vía también juegan un papel vital en el mantenimiento de la energía dentro de la célula», dijo Wolf. «Queremos centrarnos en su papel inflamatorio, no solo apagarlo todo, porque eso sería malo para la célula».
Los investigadores continúan estudiando los pasos celulares que conducen y resultan del papel de la hexoquinasa en la activación de los inflamasomas. También están utilizando los resultados de este estudio para comenzar a enfocarse en esta vía inflamatoria en diferentes enfermedades.
Otros investigadores de Cedars-Sinai que trabajaron en el estudio incluyen a Courtney Becker, gerente del Laboratorio Underhill en Cedars-Sinai; Sarah Fett, investigadora asociada de Cedars-Sinai; y V. Krishnan Ramanujan, PhD, profesor asociado de investigación en el Departamento de Medicina de Cedars-Sinai y director del Cedars-Sinai Biobank.
Financiamiento: El estudio fue financiado por la Institutos Nacionales de Salud (números de premio R01AI148465, R01GM085796, R01AI071116).
