Descubriendo interacciones de proteínas deformadas en el cáncer

Los científicos de Emory han revelado distorsiones generalizadas de la maquinaria de interacción de proteínas de una célula como resultado de mutaciones que causan cáncer. Desarrollaron un proceso que se asemeja a un radar de penetración terrestre, por su capacidad para mapear el paisaje oculto de oportunidades de medicamentos contra el cáncer.

Los resultados se publican en Celúla.

«Una de las razones por las que una mutación es tumorigénica es la red alterada de interacciones proteína-proteína», dice el autor principal Haian Fu, Ph.D., profesor y presidente de farmacología y biología química en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory. «La mutación puede formar un nuevo epítopo: una nueva superficie de interacción. Tal alteración de un solo residuo de proteína puede reconfigurar la célula, llevándola por el camino de un programa oncogénico».

Los co-primeros autores del Celúla papel son el profesor asistente Xiulei Mo, Ph.D., el instructor Qiankun Niu, Ph.D., y el profesor asistente Andrey Ivanov, Ph.D., de farmacología y biología química.

Los investigadores han mapeado interacciones proteína-proteína alteradas como resultado de mutaciones en los principales genes asociados con el cáncer, como BRAF, AKT1, SPOP y SMAD4. Llamaron a estas nuevas interacciones proteína-proteína potenciadas por mutación «neoPPI». El estudio condujo a la identificación de neoPPI predominantes en el cáncer, lo que reveló posibles dianas farmacológicas selectivas para tumores.

En un estudio de caso, los investigadores muestran cómo una mutación común en el gen BRAF (V600E, que se encuentra en la mayoría de los melanomas, así como en los cánceres de pulmón y colon) desencadena una nueva interacción entre la proteína codificada por BRAF y la proteína reguladora redox KEAP1. Otros aspectos de cómo V600E deforma el metabolismo celular han sido estudiados, pero esta interacción no se conocía previamente.

Como resultado de la mutación y el secuestro de KEAP1, las células cancerosas producen más enzima redox NQO1. Esto crea una oportunidad para envenenar las células alimentándolas con un compuesto que la enzima convierte en algo tóxico. Aprovechando esta vulnerabilidad, los investigadores descubrieron que las células con mutación BRAF eran más sensibles al compuesto DNQ (desoxiniboquinona).

Ya había terapias dirigidas a la mutación BRAF V600E, como el vemurafenib, que fue aprobado por la FDA en 2011. Sin embargo, los cánceres varían en respuesta a medicamentos como el vemurafenib y la mayoría eventualmente desarrolla resistencia. La información del estudio podría iluminar nuevas tácticas para superar la resistencia a esos tipos de medicamentos u otros eslabones débiles en la vía BRAF.

«Las iniciativas de genómica del cáncer han recopilado una gran cantidad de datos sobre las mutaciones asociadas con el cáncer», dice Fu. «El desafío es: para una mutación dada, ¿cómo traducimos rápidamente ese conocimiento en una comprensión más mecanicista y terapias contra el cáncer dirigidas por el genotipo? Esta es una forma en que podemos avanzar hacia ese objetivo».

Detección de interacciones a través de la transferencia de energía

Los investigadores detectaron interacciones alteradas mediante el aprovechamiento de proteínas modificadas, originalmente derivadas de medusas y camarones de aguas profundas. Los científicos pueden detectar cuando las dos proteínas se encuentran a 10 nanómetros entre sí en células vivas, usando una combinación de bioluminiscencia y fluorescencia (BRET o transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia). Luego, la prueba de interacción se puede realizar a gran escala con un robot, en miles de pares de proteínas asociadas con el cáncer.

Para identificar los neoPPI inducidos por el cambio de un solo residuo, el equipo de investigación probó la capacidad de una proteína mutada para unirse a una proteína asociada con el cáncer en comparación con su contraparte de tipo salvaje. Se integró un algoritmo computacional para exponer las interacciones habilitadas por mutación. Los investigadores también verificaron sus resultados al verificar si las dos proteínas en cuestión, como BRAF y KEAP1, realmente interactúan en las células cancerosas relevantes mediante otras pruebas bioquímicas y celulares.

Los investigadores ampliaron este estudio y mapearon las interacciones proteína-proteína alteradas resultantes de mutaciones en otros genes asociados con el cáncer, como P53, PTEN y EGFR, y pusieron los datos a disposición de la comunidad de investigación del cáncer. Fu señala que el enfoque descrito también se puede utilizar para identificar objetivos neoPPI habilitados por mutaciones que son críticas para otras enfermedades humanas.