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Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) se han convertido en un enfoque prometedor en la terapia del cáncer, al ofrecer una estrategia de «bala mágica» que combina la precisión de los anticuerpos monoclonales con la potencia de los fármacos citotóxicos.
La evolución de los ADC ha visto avances significativos desde Mylotarg de primera generación, que fue aprobado inicialmente y luego retirado debido a problemas de estabilidad y toxicidad, hasta los ADC de segunda y tercera generación que han optimizado la tecnología de enlace y han mejorado la estabilidad y eficacia.
Hasta la fecha, las agencias reguladoras de todo el mundo han aprobado 15 ADC y muchos más se encuentran en diversas fases de ensayos clínicos, lo que demuestra la rápida progresión en este campo.
Los ADC biespecíficos representan un avance de vanguardia, ya que aprovechan los anticuerpos biespecíficos que pueden atacar dos antígenos o epítopos distintos, mejorando el índice terapéutico de los ADC al aumentar la selectividad y reducir la toxicidad fuera del tumor. Estas construcciones biespecíficas han demostrado el potencial de superar la resistencia a los medicamentos, aumentar las tasas de internalización y mejorar el perfil de seguridad de los ADC.
El mecanismo de acción de los ADC biespecíficos implica la unión a múltiples antígenos, lo que facilita la agrupación e internalización de receptores y la liberación de cargas citotóxicas dentro de las células tumorales, lo que conduce a la apoptosis. Esta estrategia de doble objetivo también puede inducir un efecto espectador, en el que la carga liberada afecta a las células tumorales vecinas.
Se encuentran en desarrollo clínico varios ADC biespecíficos, dirigidos a una variedad de cánceres con diferentes diseños, conectores y cargas útiles de anticuerpos biespecíficos. Por ejemplo, BL-B01D1 se dirige a EGFR y HER3, y muestra resultados prometedores en ensayos clínicos de fase I para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) resistente a EGFR TKI. REGN5093-M114, otro ADC biespecífico, se dirige a cMet y ha demostrado eficacia en modelos preclínicos y actualmente se encuentra en ensayos clínicos.
Los ADC biespecíficos anti-HER2 como ZW49 y MEDI4276 se encuentran en ensayos clínicos y muestran potencial en el tratamiento de cánceres que expresan HER2. M1231, que se dirige a MUC1 y EGFR, también ha mostrado resultados prometedores en modelos preclínicos y se encuentra en ensayos clínicos de fase I para tumores sólidos.
Las estrategias para mejorar la eficacia de los ADC biespecíficos incluyen aumentar la internalización de los ADC al apuntar a receptores de internalización rápida, mejorar la selectividad para reducir los efectos fuera del objetivo y superar la resistencia a los medicamentos mediante mecanismos de doble objetivo. Además, mejorar la vida media y la eficacia de los ADC mediante estrategias como el uso de dominios de unión a albúmina o anticuerpos de pequeño formato es un área de investigación activa.
Los principios de diseño de los ADC biespecíficos implican una selección cuidadosa de antígenos objetivo, conectores, cargas útiles y métodos de conjugación para garantizar una eficacia y seguridad óptimas.
La selección de antígenos debe considerar la especificidad del tumor, el potencial de internalización y la capacidad de distinguir entre tejidos tumorales y normales. El diseño del enlazador debe equilibrar la estabilidad y la cinética de liberación, mientras que las cargas útiles deben ser potentes y tener efectos secundarios tóxicos mínimos. Los métodos de conjugación deben garantizar la uniformidad y estabilidad del ADC.
El futuro de los ADC biespecíficos parece prometedor, con ensayos clínicos en curso y avances continuos en las estrategias de diseño. Sin embargo, persisten desafíos para equilibrar la eficacia y la seguridad, y se necesita más investigación para aprovechar plenamente el potencial de esta clase terapéutica en el tratamiento del cáncer.
Más información:
Hongye Zeng et al, Liberando el potencial de los ADC biespecíficos para la terapia dirigida contra el cáncer, Fronteras de la medicina (2024). DOI: 10.1007/s11684-024-1072-8
Proporcionado por Frontiers Journals
Citación: Liberando el potencial de los conjugados biespecíficos de anticuerpo y fármaco para la terapia dirigida contra el cáncer (23 de octubre de 2024), obtenido el 23 de octubre de 2024 de https://medicalxpress.com/news/2024-10-potential-bispecific-antibody-drug-conjugates.html
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