Descubiertos nuevos reguladores tau y dianas terapéuticas para trastornos neurodegenerativos

Las enfermedades neurodegenerativas afectan a millones de personas en todo el mundo y, a medida que aumenta nuestra esperanza de vida, se espera que más personas se vean afectadas en las próximas décadas. Las tauopatías, como la enfermedad de Alzheimer, son una clase de trastornos neurodegenerativos que implican una acumulación de proteínas tau, lo que eventualmente resulta en una pérdida masiva de células cerebrales. Hay poco consenso sobre las causas subyacentes y actualmente no hay tratamientos efectivos disponibles para estos trastornos.

En un estudio actual publicado en Neurona el objetivo de los investigadores del Baylor College of Medicine y del Texas Children’s Hospital era realizar una evaluación imparcial para encontrar genes cuya inhibición pudiera reducir los niveles de la proteína tau. Identificaron nuevos reguladores de tau que pueden servir como dianas terapéuticas viables y eficaces para la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías.

Este estudio fue dirigido por la Dra. Huda Zoghbi, profesora de genética molecular y humana y neurociencia en Baylor y directora fundadora del Instituto de Investigación Neurológica Jan and Dan Duncan (Duncan NRI) en Texas Children’s. El estudio involucró colaboraciones multidisciplinarias con otros profesores de Duncan NRI, los Dres. Juan Botas y Zhandong Liu.

Una pantalla de especies cruzadas revela tres nuevos reguladores tau

En primer lugar, el laboratorio de Liu realizó un modelo computacional y un análisis de predicción de los 17 000 genes humanos conocidos y generó un compendio de 6600 genes que se consideraron «medicables», lo que significa que las proteínas producidas por estos genes pueden modificarse mediante compuestos químicos.

«Luego, usamos un enfoque de especies cruzadas que involucró células de mamíferos y moscas de la fruta para analizar esta gran colección y encontrar genes que afectan los niveles de tau tanto en mamíferos como en moscas de la fruta», dijo el Dr. Jiyoen Kim, profesor asistente de neurociencia en Zoghbi. laboratorio y autor principal del estudio.

En ambas pantallas, la actividad de los genes se redujo utilizando tecnología de interferencia de ARN, con un pequeño subconjunto de genes objetivo de la tecnología CRISPR en la pantalla basada en células.

«Nuestra estrategia de realizar pantallas paralelas en células de mamíferos y moscas de la fruta nos permitió seleccionar objetivos que se mostraron como los principales éxitos en ambas especies», dijo el coautor Dr. Ismael Al-Ramahi, profesor asistente de genética molecular y humana en Baylor and miembro del Duncan NRI.

Este enfoque los llevó a 11 nuevos reguladores de tau validados. De estos, tres (USP 7, RNF130 y RN149) convergieron en la vía de degradación de la proteína ubiquitina. El equipo investigó más a fondo estas proteínas para comprender cómo su regulación de la vía de la ubiquitina probablemente revelará información sobre el mecanismo de la degradación de tau.

USP7, RNF130 y RNF149 regulan los niveles de tau a través del sistema CHIP

El equipo descubrió que USP7 estabiliza tau al protegerlo de la degradación mediada por CHIP. También encontraron que RNF130 y RNF149 disminuyen los niveles del degradador tau (CHIP). Para probar si estos genes objetivo pueden regular los niveles de CHIP y tau en el cerebro, el equipo desactivó su expresión en ratones adultos que sobreexpresan tau mutante.

«Desactivar la expresión de USP7, RNF130 o RNF149 en ratones adultos con tauopatía aumentó el nivel de CHIP y redujo las proteínas tau», dijo Kim. «También vimos una disminución en otros signos reveladores de daño y neuroinflamación mediados por tau. Lo más emocionante es que estos ratones se desempeñaron tan bien como los ratones normales de la misma edad en tareas que requerían aprendizaje y memoria, un fuerte indicador de que el aumento de CHIP Además de una reducción concomitante en los niveles de tau, los niveles pueden mejorar la función cerebral neuronal y general en estos ratones».

Aunque estas tres proteínas nunca antes se habían relacionado entre sí, es notable que sus funciones convergieran en CHIP, lo que destaca su papel central en el mantenimiento de los niveles de tau bajo control.

«Racionalizamos que la identificación de los reguladores de tau que pueden ser inhibidos por fármacos de molécula pequeña valdrá la pena dada la probabilidad de que los tratamientos para prevenir la demencia se inicien mejor en la fase presintomática y es probable que continúen durante décadas», dijo Zoghbi. «Estamos emocionados de haber encontrado tres objetivos que reducen el nivel de tau y muestran mejoras marcadas en las características de la enfermedad y el aprendizaje y la memoria en modelos animales. Este descubrimiento abre la emocionante posibilidad de aprovechar los inhibidores de moléculas pequeñas para reducir los niveles de tau y, con suerte, prevenir los déficits de memoria. en aquellos en riesgo de enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías».