Descubierta una nueva epilepsia del neurodesarrollo y su causa genética

Los trastornos del neurodesarrollo (NDD, por sus siglas en inglés) abarcan afecciones muy prevalentes, como el autismo y la epilepsia, y las discapacidades cognitivas por sí solas afectan al 1-3 % de la población mundial. Las encefalopatías epilépticas del desarrollo (EDE) son NDD caracterizadas por epilepsia y retraso en el desarrollo o pérdida de habilidades de desarrollo. Aunque aún no se ha determinado la prevalencia de DEE, los estudios estiman que las epilepsias de un solo gen ocurren en alrededor de 1 de cada 2100 nacimientos al año. Un estudio reciente de los laboratorios del Dr. Hsiao-Tuan Chao, profesor asistente en el Baylor College of Medicine (BCM) e investigador del Instituto de Investigación Neurológica Jan and Dan Duncan (Duncan NRI) en el Texas Children’s Hospital, y el Dr. Pankaj Agrawal, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital de Niños de Boston, identificó alteraciones en el gen del Factor de Iniciación Eucariota 4A2 (EIF4A2) como la causa de un nuevo síndrome DEE.

este nuevo descubrimientopublicado en el Revista americana de genética humanaproporciona la primera demostración experimental de un papel causal de las alteraciones que afectan a EIF4A2 en la enfermedad humana.

Identificación de personas con un nuevo trastorno del neurodesarrollo

El estudio involucró una colaboración internacional que fue posible gracias a una herramienta virtual llamada MatchMaker Exchange, que se lanzó en 2013 para servir como una plataforma integrada para médicos e investigadores de todo el mundo para intercambiar datos fenotípicos y genotípicos, lo que acelera enormemente el descubrimiento genómico.

«Usando esta herramienta, la Dra. Anna Duncan, instructora en el laboratorio del Dr. Agrawal y coautora principal del estudio, identificó a unas 15 personas de 14 familias que tenían cambios estructurales en el cerebro (observados por resonancia magnética) y síntomas clínicos similares. presentaciones que incluyen retrasos en el desarrollo global, tono muscular deficiente, problemas del habla y epilepsia», dijo Chao. «Descubrieron que estos individuos portaban mutaciones espontáneas extremadamente raras en una o ambas copias de EIF4A2».

El gen EIF4A2 codifica una ARN helicasa dependiente de ATP, una proteína que participa en la regulación de la estructura tridimensional (3D) de una molécula fundamental, el ácido ribonucleico (ARN). La proteína EIF4A2 se expresa en todos los tejidos y actúa como regulador de la traducción de proteínas. Pertenece a la familia DEAD-box, un grupo de 50 proteínas estrechamente relacionadas, muchas de las cuales regulan la traducción de proteínas, un proceso molecular fundamental mediante el cual los ARN mensajeros se convierten en sus proteínas correspondientes. Estudios previos han implicado a EIF4A2 como crítico en el desarrollo del cerebro y su disfunción se ha asociado con discapacidad intelectual.

Usando moscas de la fruta para entender cómo las mutaciones en elF4A causan este síndrome

Para confirmar si estas variantes genéticas son responsables de los síntomas neurológicos observados en estos pacientes, la coautora principal, la Dra. Maimuna Sali Paul, becaria postdoctoral en el laboratorio de Chao, y el Dr. Chao examinaron cuidadosamente las variantes humanas de EIF4A2 y su contraparte de la mosca de la fruta. , elF4A, con el que comparte una similitud de secuencia significativa.

Identificaron cuatro variantes de EIF4A2 que afectaban a los residuos conservados en el gen eIF4A de la mosca y se predijo mediante datos de modelos moleculares que perturbarían la estructura 3D del EIF4A humano y su interacción con el ARN. El Dr. Paul descubrió que la sobreexpresión de estas variantes de EIF4A2 en la mosca de la fruta resultó

en una variedad de defectos de comportamiento y desarrollo, como defectos motores, y el desarrollo inadecuado de los ojos, las alas y los órganos del sistema nervioso periférico, como las cerdas, una clara indicación de su toxicidad.

Además, el Dr. Paul aprovechó el conocimiento de que la pérdida completa de eIF4A era letal en las etapas embrionarias de la mosca de la fruta, mientras que la reducción de sus niveles en tejidos específicos era letal en las etapas embrionaria o pupal, para estudiar las consecuencias funcionales de las variantes humanas de EIF4A2. «Lo que es más importante, cuando sobreexpresamos el EIF4A humano de tipo salvaje en los ojos de las moscas que carecen de este gen, pudimos ‘rescatar’ por completo la letalidad de las pupas y restaurar la vida normal de estas moscas», dijo el Dr. Paul. «Sin embargo, la sobreexpresión de una variante causante de la enfermedad dio como resultado un rescate débil/parcial, mientras que las otras no pudieron rescatar la letalidad, una clara indicación del papel esencial que desempeñan durante el desarrollo».

«De acuerdo con este estudio, nuestro laboratorio había encontrado previamente que la pérdida de una quinasa, EIF2AK2, que regula los complejos de proteínas aguas abajo involucrados en la traducción de proteínas, también causa deficiencias neurológicas similares», dijo el Dr. Chao. «Por lo tanto, nuestros hallazgos en este estudio subrayan el papel fundamental de la regulación equilibrada de la traducción de proteínas para el desarrollo cerebral y el mantenimiento de la función en las neuronas y la glía. Estos hallazgos revelan que EIF4A2 es una causa previamente no reconocida de un nuevo síndrome de epilepsia del desarrollo».

Proporcionado por el Hospital Infantil de Texas