Depresión resistente al tratamiento relacionada con el índice de masa corporal: estudio

Los factores genéticos contribuyen pequeño pero significativamente a la depresión grave que no responde a la terapia estándar, según investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt y el Hospital General de Massachusetts.

Se descubrió que la heredabilidad de la depresión resistente al tratamiento (TRD) tiene una superposición genética significativa con la esquizofrenia, el trastorno por déficit de atención, los rasgos cognitivos, el alcohol y el tabaquismo y el índice de masa corporal (IMC), lo que sugiere una biología compartida y, potencialmente, nuevas vías de tratamiento. .

El informe, publicado el 15 de mayo en La revista americana de psiquiatríaproporciona información sobre la genética y la biología subyacentes a la TRD, respalda la utilidad de estimar las probabilidades de enfermedad a partir de datos clínicos para investigaciones genómicas y «sienta las bases para esfuerzos futuros para aplicar datos genómicos para el desarrollo de biomarcadores y fármacos».

«A pesar de la gran proporción de pacientes con TRD, la biología sigue siendo poco comprendida. Nuestro trabajo aquí proporciona apoyo genético para explorar nuevas direcciones biológicas para abordar esta brecha», dijo Douglas Ruderfer, Ph.D., profesor asociado de Medicina (Genética). Medicina), Psiquiatría e Informática Biomédica.

«Este trabajo finalmente nos brinda algunas pistas nuevas, en lugar de reinventar los mismos antidepresivos una y otra vez, para una condición que es extremadamente común», dijo Roy Perlis, MD, profesor de Psiquiatría en la Facultad de Medicina de Harvard y director del Centro de MGH para Medicamentos experimentales y diagnóstico.

Casi 2 de cada 10 personas en los Estados Unidos experimentan depresión grave y aproximadamente un tercio de ellas no responde a los tratamientos y terapias antidepresivos. TRD se asocia con un riesgo significativamente mayor de suicidio.

A pesar de la evidencia de que la resistencia al tratamiento puede ser un rasgo hereditario, la «arquitectura genética» de esta afección sigue sin estar clara, en gran parte debido a la falta de una definición consistente y rigurosa de resistencia al tratamiento y al desafío de reclutar suficientes sujetos de investigación para estudiar.

Para superar estas barreras, los investigadores seleccionaron un sustituto para la afección: si un individuo diagnosticado con trastorno depresivo mayor había recibido terapia electroconvulsiva (TEC).

La ECT aplica un bajo voltaje aplicado a la cabeza para inducir una convulsión generalizada sin convulsiones musculares. Aproximadamente la mitad de los pacientes con TRD responden a la TEC, que se cree que mejora los síntomas al estimular el «recableado» de los circuitos cerebrales después de que la corriente eléctrica los interrumpe.

Para garantizar que el estudio tuviera suficiente «potencia» o tuviera suficientes pacientes de los cuales se pudieran obtener resultados válidos, los investigadores desarrollaron un modelo de aprendizaje automático para predecir, a partir de la información clínica registrada en el historial médico electrónico (EHR), qué pacientes eran más probabilidades de recibir ECT.

Los investigadores aplicaron este modelo a EHR y biobancos de Mass General Brigham y VUMC y validaron los resultados comparando los casos previstos con los casos reales de ECT identificados a través del Sistema de Salud Geisinger en Pensilvania y el Programa Millones de Veteranos del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU.

Más de 154.000 pacientes de los cuatro sistemas de salud con registros médicos y genotipos, o secuencias de sus muestras de ADN, fueron incluidos en un estudio de asociación de todo el genoma, que puede identificar asociaciones genéticas con condiciones de salud (en este caso, un marcador de TRD) .

El estudio identificó genes agrupados en dos ubicaciones, o loci, en diferentes cromosomas que correlacionaban significativamente la probabilidad de TEC predicha por el modelo. El primer locus se superpuso con una ubicación cromosómica previamente informada asociada con el índice de masa corporal (IMC).

La relación ECT-IMC fue inversa: los pacientes con menor peso corporal tendían a tener un mayor riesgo de resistencia al tratamiento.

Este hallazgo está respaldado por estudios que encontraron que los pacientes con anorexia nerviosa, un trastorno alimentario caracterizado por un peso corporal extremadamente bajo, tienen más probabilidades que aquellos con un IMC más alto de ser resistentes al tratamiento de la depresión coincidente.

El otro locus asociado con la TEC apunta a un gen altamente expresado en regiones del cerebro que regulan el peso corporal y el apetito. Recientemente, este gen también ha sido implicado en el trastorno bipolar, una enfermedad psiquiátrica importante.

Actualmente se están realizando grandes estudios para recopilar decenas de miles de casos de TEC para un estudio de casos y controles.

La confirmación del vínculo entre el marcador ECT para TRD y las complejas vías metabólicas que subyacen a la ingesta de alimentos, el mantenimiento del peso corporal y el equilibrio energético podría abrir la puerta a tratamientos nuevos y más eficaces para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, dijeron los investigadores.

Los coautores de VUMC fueron JooEun Kang, MD, Ph.D., Michael Ripperger, Drew Wilimitis, Theodore Morley, Lide Han, Ph.D., Stephan Heckers, MD, MSc y Colin G. Walsh, MD, MA; en MGH incluyeron a Thomas McCoy, MD, y Víctor Castro.