Demasiada insulina puede ser tan peligrosa como muy poca

Ha pasado poco más de un siglo desde el descubrimiento de la insulina, un período de tiempo durante el cual los poderes terapéuticos de la hormona se han ampliado y refinado. La insulina es un tratamiento esencial para la diabetes tipo 1 y, a menudo, también para la diabetes tipo 2. Aproximadamente 8,4 millones de estadounidenses usan insulina, según la Asociación Estadounidense de Diabetes.

Cien años de investigación han avanzado mucho en la comprensión médica y bioquímica de cómo funciona la insulina y qué sucede cuando falta, pero lo contrario, cómo se previene la hiperreactividad a la insulina potencialmente fatal, sigue siendo un misterio persistente.

En un nuevo estudio, publicado en la edición en línea del 20 de abril de 2023 de Metabolismo Celularun equipo de científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, junto con colegas de otros lugares, describen un actor clave en el mecanismo de defensa que nos protege contra el exceso de insulina en el cuerpo.

«Aunque la insulina es una de las hormonas más esenciales, cuya insuficiencia puede provocar la muerte, demasiada insulina también puede ser mortal», dijo el autor principal del estudio, Michael Karin, Ph.D., Profesor Distinguido de Farmacología y Patología en la Escuela UC San Diego. de Medicina.

«Mientras nuestro cuerpo ajusta finamente la producción de insulina, los pacientes que son tratados con insulina o medicamentos que estimulan la secreción de insulina a menudo experimentan hipoglucemia, una condición que si no se reconoce y no se trata puede provocar convulsiones, coma e incluso la muerte, que colectivamente definen una condición llamada insulina choque.»

La hipoglucemia (bajo nivel de azúcar en la sangre) es una causa importante de muerte entre las personas con diabetes.

En el nuevo estudio, Karin, el primer autor Li Gu, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Karin, y sus colegas describen «la defensa natural o válvula de seguridad del cuerpo» que reduce el riesgo de shock de insulina.

Esa válvula es una enzima metabólica llamada fructosa-1,6-bifosfato fosfatasa o FBP1, que actúa para controlar la gluconeogénesis, un proceso en el que el hígado sintetiza glucosa (la principal fuente de energía utilizada por las células y los tejidos) durante el sueño y la secreta para mantener un suministro constante de glucosa en el torrente sanguíneo.

Algunos fármacos antidiabéticos, como la metformina, inhiben la gluconeogénesis pero sin efectos nocivos aparentes. Los niños que nacen con un trastorno genético raro en el que no producen suficiente FBP1 también pueden permanecer sanos y vivir una vida larga.

Pero en otros casos, cuando el cuerpo carece de glucosa o carbohidratos, una deficiencia de FBP1 puede provocar una hipoglucemia grave. Sin una infusión de glucosa, pueden producirse convulsiones, coma y posiblemente la muerte.

Para agravar y confundir el problema, la deficiencia de FPB1 combinada con la falta de glucosa produce efectos adversos no relacionados con la gluconeogénesis, como un hígado graso agrandado, daño hepático leve y niveles elevados de lípidos o grasas en la sangre.

Para comprender mejor las funciones de FBP1, los investigadores crearon un modelo de ratón con deficiencia de FBP1 específica del hígado, imitando con precisión la condición humana. Al igual que los niños con deficiencia de FBP1, los ratones parecían normales y saludables hasta que estaban en ayunas, lo que rápidamente resultó en hipoglucemia grave y las anomalías hepáticas e hiperlipidemia descritas anteriormente.

Gu y sus colegas descubrieron que FBP1 tenía múltiples funciones. Más allá de desempeñar un papel en la conversión de fructosa en glucosa, FBP1 tenía una segunda función no enzimática pero crítica: inhibió la proteína quinasa AKT, que es el conducto principal de la actividad de la insulina.

«Básicamente, FBP1 mantiene a AKT bajo control y protege contra la hiperreactividad a la insulina, el shock hipoglucémico y la enfermedad aguda del hígado graso», dijo el primer autor Gu.

Trabajando con Yahui Zhu, científico visitante de la Universidad de Chongqing en China y segundo autor del estudio, Gu desarrolló un péptido (una cadena de aminoácidos) derivado de FBP1 que interrumpió la asociación de FBP1 con AKT y otra proteína que inactiva AKT.

«Este péptido funciona como un mimético de la insulina, activando la AKT», dijo Karin. «Cuando se inyecta en ratones que se han vuelto resistentes a la insulina, una condición prediabética muy común, debido al consumo prolongado de una dieta rica en grasas, el péptido (apodado E7) puede revertir la resistencia a la insulina y restablecer el control glucémico normal».

Karin dijo que a los investigadores les gustaría seguir desarrollando E7 como una alternativa clínicamente útil a la insulina «porque tenemos todas las razones para creer que es poco probable que provoque un shock insulínico».