Cuatro subtipos de autismo diferentes identificados en un estudio cerebral

Las personas con trastorno del espectro autista se pueden clasificar en cuatro subtipos distintos según su actividad cerebral y comportamiento, según un estudio de investigadores de Weill Cornell Medicine.

El estudiarpublicado el 9 de marzo en Neurociencia de la naturaleza, aprovechó el aprendizaje automático para analizar datos de neuroimagen recientemente disponibles de 299 personas con autismo y 907 personas neurotípicas. Encontraron patrones de conexiones cerebrales vinculados con rasgos conductuales en personas con autismo, como la capacidad verbal, el afecto social y los comportamientos repetitivos o estereotípicos. Confirmaron que los cuatro subgrupos de autismo también podrían replicarse en un conjunto de datos separado y demostraron que las diferencias en la expresión génica regional y las interacciones proteína-proteína explican las diferencias cerebrales y de comportamiento.

«Al igual que muchos diagnósticos neuropsiquiátricos, las personas con trastorno del espectro autista experimentan muchos tipos diferentes de dificultades con la interacción social, la comunicación y los comportamientos repetitivos. Los científicos creen que probablemente haya muchos tipos diferentes de trastorno del espectro autista que podrían requerir diferentes tratamientos, pero no hay consenso sobre cómo definirlos», dijo el coautor principal Dr. Conor Liston, profesor asociado de psiquiatría y neurociencia en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Familia Feil en Weill Cornell Medicine. «Nuestro trabajo destaca un nuevo enfoque para descubrir subtipos de autismo que algún día podría conducir a nuevos enfoques para el diagnóstico y el tratamiento».

A estudio previo publicado por el Dr. Liston y colegas en Medicina natural en 2017 utilizó métodos similares de aprendizaje automático para identificar cuatro subtipos de depresión biológicamente distintos, y el trabajo posterior ha demostrado que esos subgrupos responden de manera diferente a varias terapias para la depresión.

«Si coloca a las personas con depresión en el grupo correcto, puede asignarles la mejor terapia», dijo la autora principal, la Dra. Amanda Buch, asociada postdoctoral de neurociencia en psiquiatría en Weill Cornell Medicine.

Sobre la base de ese éxito, el equipo se dispuso a determinar si existen subgrupos similares entre las personas con autismo, y si subyacen en ellos diferentes vías genéticas. Explicó que el autismo es una condición altamente hereditaria asociada con cientos de genes que tiene presentaciones diversas y opciones terapéuticas limitadas. Para investigar esto, el Dr. Buch fue pionero en nuevos análisis para integrar datos de neuroimagen con datos de expresión génica y proteómica, presentándolos en el laboratorio y permitiendo probar y desarrollar hipótesis sobre cómo interactúan las variantes de riesgo en los subgrupos de autismo.

«Una de las barreras para desarrollar terapias para el autismo es que los criterios de diagnóstico son amplios y, por lo tanto, se aplican a un grupo grande y fenotípicamente diverso de personas con diferentes mecanismos biológicos subyacentes», dijo el Dr. Buch. «Para personalizar las terapias para las personas con autismo, será importante comprender y enfocarse en esta diversidad biológica. Es difícil identificar la terapia óptima cuando se trata a todos como iguales, cuando cada uno es único».

Hasta hace poco, no había colecciones lo suficientemente grandes de datos de imágenes de resonancia magnética funcional de personas con autismo para realizar estudios de aprendizaje automático a gran escala, señaló el Dr. Buch. Pero un gran conjunto de datos creado y compartido por la Dra. Adriana Di Martino, directora de investigación del Centro de Autismo del Child Mind Institute, así como otros colegas de todo el país, proporcionó el gran conjunto de datos necesario para el estudio.

«Nuevos métodos de aprendizaje automático que pueden manejar miles de genes, diferencias en la actividad cerebral y múltiples variaciones de comportamiento hicieron posible el estudio», dijo el coautor principal, el Dr. Logan Grosenick, profesor asistente de neurociencia en psiquiatría en Weill Cornell Medicine, quien fue pionera en técnicas de aprendizaje automático utilizadas para la subtipificación biológica en los estudios de autismo y depresión.

Esos avances permitieron al equipo identificar cuatro grupos clínicamente distintos de personas con autismo. Dos de los grupos tenían una inteligencia verbal superior a la media. Un grupo también tenía déficits severos en la comunicación social pero comportamientos menos repetitivos, mientras que el otro tenía comportamientos más repetitivos y menos deterioro social. Las conexiones entre las partes del cerebro que procesan la información visual y ayudan al cerebro a identificar la información entrante más destacada fueron hiperactivas en el subgrupo con más discapacidad social. Estas mismas conexiones eran débiles en el grupo con conductas más repetitivas.

«Fue interesante a nivel de circuito cerebral que hubiera redes cerebrales similares implicadas en ambos subtipos, pero las conexiones en estas mismas redes eran atípicas en direcciones opuestas», dijo la Dra. Buch, quien completó su doctorado en la Escuela de Graduados de Weill Cornell. de Ciencias Médicas en el laboratorio del Dr. Liston y ahora está trabajando en el laboratorio del Dr. Grosenick.

Los otros dos grupos tenían impedimentos sociales severos y comportamientos repetitivos, pero tenían habilidades verbales en los extremos opuestos del espectro. A pesar de algunas similitudes de comportamiento, los investigadores descubrieron patrones de conexión cerebral completamente distintos en estos dos subgrupos.

El equipo analizó la expresión génica que explicaba las conexiones cerebrales atípicas presentes en cada subgrupo para comprender mejor qué estaba causando las diferencias y descubrió que muchos eran genes previamente relacionados con el autismo. También analizaron las interacciones de red entre las proteínas asociadas con las conexiones cerebrales atípicas y buscaron proteínas que pudieran servir como centro. La oxitocina, una proteína previamente relacionada con las interacciones sociales positivas, fue una proteína central en el subgrupo de personas con mayor deterioro social pero con comportamientos repetitivos relativamente limitados. Los estudios han analizado el uso de oxitocina intranasal como terapia para personas con autismo con resultados mixtos, dijo el Dr. Buch. Dijo que sería interesante probar si la terapia con oxitocina es más efectiva en este subgrupo.

«Se podría tener un tratamiento que funcione en un subgrupo de personas con autismo, pero ese beneficio desaparece en el ensayo más grande porque no se presta atención a los subgrupos», dijo el Dr. Grosenick.

El equipo confirmó sus resultados en un segundo conjunto de datos humanos y encontró los mismos cuatro subgrupos. Como verificación final de los resultados del equipo, la Dra. Buch realizó un análisis de minería de texto imparcial que desarrolló de la literatura biomédica que mostró que otros estudios habían conectado de forma independiente los genes relacionados con el autismo con los mismos rasgos de comportamiento asociados con los subgrupos.

A continuación, el equipo estudiará estos subgrupos y los posibles tratamientos dirigidos a subgrupos en ratones. También están en marcha colaboraciones con varios otros equipos de investigación que tienen grandes conjuntos de datos humanos. El equipo también está trabajando para perfeccionar aún más sus técnicas de aprendizaje automático.

«Estamos tratando de hacer que nuestro aprendizaje automático sea más consciente de los clústeres», dijo el Dr. Grosenick.

Mientras tanto, el Dr. Buch dijo que han recibido comentarios alentadores de personas con autismo sobre su trabajo. Un neurocientífico con autismo habló con la Dra. Buch después de una presentación y dijo que su diagnóstico era confuso porque su autismo era muy diferente al de los demás, pero que sus datos ayudaron a explicar su experiencia.

«Haber sido diagnosticado con un subtipo de autismo podría haber sido útil para él», dijo el Dr. Buch.