Cuando un gen protector protege a uno malo, un corazón puede latir

Era un misterio médico: cuando los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh indujeron una mutación genética particular en óvulos de ratón, todos los embriones resultantes morirían en el útero en una semana.

Y, sin embargo, las personas con el mismo gen problemático prosperan.

«Este gen es claramente muy perjudicial: los ratones ni siquiera desarrollaron un latido cardíaco, y mucho menos sobrevivieron hasta el nacimiento», dijo Cecilia Lo, Ph.D., distinguida profesora y presidenta de F. Sargent Cheever del Departamento de Biología del Desarrollo de Pitt. «Eso nos llevó a preguntarnos: ¿cómo andan por ahí las personas que sabemos que tienen este gen?».

El equipo descubrió que un gen protector estaba contrarrestando al malo, lo que explica por qué algunas personas con este gen tan nocivo no solo sobrevivieron sino que lo hicieron con solo un defecto del tabique auricular, un agujero en el corazón. Los hallazgos, informados hoy en Informes celulares Medicina—proporcionar valiosa información clínica y personal para orientar a las familias con antecedentes de la enfermedad y podría conducir a futuros tratamientos genéticos.

La cardiopatía congénita es uno de los defectos congénitos más comunes y afecta aproximadamente al 1% de los nacidos vivos. Defectos del tabique auricular—que involucran un orificio en la pared entre las cavidades superiores del corazón, lo que permite que la sangre fluya de manera que puede dañar el corazón y los pulmones— se encuentran entre las formas más comunes de cardiopatía congénita y afectan hasta a 10,000 bebés nacidos en el UU cada año.

Trabajando con Brian Feingold, MD, MS, director médico de los programas de trasplante de corazón e insuficiencia cardíaca pediátrica en el UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh, el equipo de Lo obtuvo muestras genéticas de ocho miembros de una familia que tenían una gran comunicación interauricular. La secuenciación del genoma completo reveló que todos portaban una mutación extremadamente rara en un gen llamado TPM1 que no apareció en más de 900 muestras no relacionadas de personas con enfermedades cardíacas congénitas; en todo el mundo, se ha visto sólo dos veces.

Para obtener más información sobre esta mutación genética, el equipo de Lo utilizó la edición de genes CRISPR-Cas9 para introducir esta mutación en embriones de ratón. Los embriones se desarrollarían normalmente hasta alrededor de 8,5 días, exactamente cuando el corazón debería comenzar a latir, y luego morirían sin un latido. El coautor principal Xinxiu «Cindy» Xu, Ph.D., asociado postdoctoral en Pitt, determinó que la mutación TPM1 inhibía la producción de una proteína esencial para los latidos del corazón.

Las muertes de ratones y la extrema rareza en humanos indicaron que nadie con esta mutación debería vivir, pero dado que los científicos tenían muestras genéticas de ocho personas emparentadas con corazones latiendo, Xu creó un modelo de «enfermedad en un plato» para ver qué sucedería. ocurrir con las células del paciente en una placa de petri. Esto confirmó que las células cardíacas derivadas del paciente latían normalmente.

Entonces, el equipo de Lo sabía que tenía que haber más en la historia. Fue entonces cuando comenzaron a sospechar que un gen protector estaba en juego. Volvieron a la mesa de dibujo y examinaron más a fondo las secuencias genómicas.

«Con las herramientas modernas que tenemos para explorar la genética, estamos aprendiendo que no todo es lo que parece», dijo Lo. «Hay complejidades que son importantes para nuestra comprensión de la etiología genética de la enfermedad».

Centrándose en las mismas tres secciones del cromosoma heredado por los ocho miembros de la familia, el equipo de Lo encontró nueve variaciones genéticas adicionales muy cerca de la mutación mala de TPM1. Solo uno, TLN2, se coexpresó con TPM1 en las células cardíacas responsables de hacer latir el corazón.

Cuando el equipo introdujo las mutaciones deletéreas y protectoras simultáneamente en los embriones de ratón, se observaron corazones latiendo. El defecto del tabique interauricular seguía ocurriendo, como se vio en los miembros de la familia con estas dos mutaciones. El gen protector no era lo suficientemente fuerte como para dominar por completo el daño causado por el malo, pero el corazón podía latir lo suficientemente bien como para mantener la vida.

El descubrimiento puede tener implicaciones inmediatas para ayudar a las familias a comprender el riesgo de transmitir las mutaciones a las generaciones futuras, así como ayudar a guiar el tratamiento clínico, como incitar a los médicos a considerar tratamientos tempranos o evaluaciones más frecuentes de dilatación cardíaca y alteraciones del ritmo. Por ejemplo, con algunas irregularidades en los latidos del corazón, la implantación quirúrgica de un marcapasos o un desfibrilador podría ser útil para restaurar el latido normal del corazón.

Los avances científicos también pueden descubrir implicaciones generales, dijo Lo. «El futuro de la terapia genética no tiene que ver con desactivar los genes malos. También puede tratarse de activar los buenos».

Otros coautores principales de esta investigación son Polakit Teekakirikul, MD, de Pitt y la Universidad China de Hong Kong; Wenjuan Zhu, Ph.D., de la Universidad China de Hong Kong; y Cullen B. Young, de Pitt.