Cuando se combinan, un nuevo inhibidor de LSD1 y una terapia existente mejoran los efectos anticancerígenos de cada uno

Un equipo de investigación de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC, por sus siglas en inglés) ha desarrollado compuestos novedosos que se muestran promisorios en la lucha contra el raro neuroblastoma de cáncer pediátrico cuando se combinan con el fármaco anticancerígeno existente bortezomib (Velcade, Takeda Oncology). Los nuevos compuestos bloquean o inhiben una enzima conocida como desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1). El equipo de MUSC, dirigido por Patrick M. Woster, Ph.D., informa sus hallazgos en el Revista Europea de Química Medicinal.

«Nuestros compuestos son una nueva clase química de inhibidores de LSD1 y son las primeras moléculas pequeñas que producen una respuesta antitumoral sinérgica en combinación con bortezomib», dijo Woster. Woster es el presidente de SmartState Endowed en Drug Discovery y jefe del Departamento de Drug Discovery y Biomedical Sciences en MUSC.

Tales terapias combinadas son el camino hacia el futuro, dijo el coautor Yuri Peterson, Ph.D. Peterson es subdirector de Drug Discovery Core y director de Bioenergetics Profiling en MUSC.

«El desarrollo de fármacos en la terapéutica del cáncer se está alejando de los agentes tóxicos individuales a combinaciones específicas que se personalizan de acuerdo con la genética del paciente», dijo Peterson. «Al usar estas terapias combinadas, podemos aumentar el efecto positivo y limitar los efectos negativos de los agentes anticancerígenos como el bortezomib».

Estas nuevas opciones de tratamiento se necesitan con urgencia para los niños con enfermedades de alto riesgo. Las terapias actuales a menudo son ineficaces e increíblemente dolorosas. Casi la mitad de estos niños mueren dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico.

El equipo de Woster está muy consciente de los desafíos que enfrentan estos niños y está motivado para brindarles nuevas opciones.

«Necesitamos tratamientos que no solo sean más efectivos contra las enfermedades de alto riesgo, sino que los pacientes los toleren mejor», dijo la investigadora posdoctoral Catherine Mills, Ph.D., primera autora del artículo.

Woster y los científicos de su laboratorio están investigando compuestos que bloquean la actividad de LSD1. El trabajo anterior ha demostrado que LSD1 actúa como andamiaje para apoyar y estabilizar el factor proteico MYCN. Este andamiaje ayuda a que los tumores se formen y se propaguen, por lo que se considera que los pacientes con un aumento de tumores MYCN tienen una enfermedad de alto riesgo. El laboratorio de Woster quiere interrumpir ese andamiaje con sus nuevos inhibidores de LSD1.

Utilizando los recursos proporcionados por MUSC Drug Discovery Core, el equipo probó los nuevos inhibidores solos y junto con bortezomib en células de neuroblastoma con niveles anormalmente altos de MYCN. Cuando se usaron juntos, el nuevo inhibidor y bortezomib fueron asesinos mucho más potentes de estas células cancerosas que cuando se usaron solos.

«Nuestros estudios son los primeros en mostrar que la inhibición de LSD1 es una estrategia viable para atacar el neuroblastoma amplificado con MYCN de alto riesgo», dijo Woster.

Varios inhibidores de LSD1 se encuentran en ensayos clínicos para tumores sólidos. Sin embargo, pocos interactúan con LSD1 de forma reversible. Los fármacos irreversibles se unen a sus objetivos y nunca se deshacen, produciendo efectos secundarios relacionados con la toxicidad.

«Puedes pensar en medicamentos reversibles e irreversibles y cómo interactúan con una proteína objetivo en términos de un apretón de manos», dijo Mills.

«Al final del apretón de manos, las drogas reversibles permiten que ambas partes retiren sus manos y continúen con sus asuntos. Sin embargo, con las drogas irreversibles, sus manos permanecen superpegadas», explicó. “¿Te imaginas llevar tu día a día con tu mano pegada a la de otra persona? Perderías la función de esa mano. De igual manera, pierdes la función de la proteína que está pegada al fármaco irreversible, provocando efectos secundarios tóxicos”.

Los hallazgos del estudio sugieren que la combinación de un inhibidor de LSD1 reversible y menos tóxico y bortezomib podría tener un efecto anticancerígeno particularmente poderoso.

Los siguientes pasos son ajustar el inhibidor para que sea aún más efectivo contra el neuroblastoma de alto riesgo cuando se combina con bortezomib.

«Planeamos optimizar la estructura de nuestro inhibidor de LSD1 para aumentar su potencia contra LSD1 y esperamos que pueda producir un efecto sinérgico aún mayor», dijo Woster. «También esperamos probar este enfoque combinado en varios otros tipos de cáncer con un aumento de MYCN».