Si las células B son las fábricas de municiones del sistema inmunológico, que fabrican anticuerpos para neutralizar patógenos dañinos, entonces las diminutas estructuras biológicas conocidas como centros germinales son sus instalaciones de desarrollo de armas. Formados en respuesta a la infección y la vacunación, estos campos de entrenamiento microscópicos permiten que las células B perfeccionen los anticuerpos que despliegan contra virus y bacterias específicos.
Por lo tanto, descubrir cómo funcionan los centros germinales es crucial para comprender la inmunidad y desarrollar vacunas más efectivas. Ahora, un nuevo estudio en Celda revela por qué algunos centros germinales persisten durante meses en lugar de semanas, proporcionando información que podría informar el diseño de vacunas futuras.
Botella vieja, vino nuevo
Los centros germinales se forman en los tejidos linfáticos del cuerpo poco después de la vacunación o la infección. Una vez dentro de un centro germinal, las células B experimentan mutaciones rápidas y, a través de un proceso de selección natural, solo sobreviven las células B con anticuerpos que se unen de manera más efectiva a sus antígenos objetivo. Estas células B superiores luego se convierten en células plasmáticas, fábricas de anticuerpos que secretan grandes cantidades de anticuerpos en el suero, o células B de memoria, que patrullan el cuerpo en busca de signos de regreso del patógeno que evolucionaron para combatir.
«El objetivo del centro germinal es generar células plasmáticas de alta afinidad y células B de memoria, que luego exporta», dice Renan VH de Carvalho, becario postdoctoral en el laboratorio de Gabriel D. Victora en la Universidad Rockefeller.
En ratones, la mayoría de los centros germinales se cierran después de unas pocas semanas, habiendo logrado su objetivo de producir células B de alta afinidad. Pero las que se forman en respuesta a ciertas infecciones respiratorias, incluida la gripe, pueden permanecer activas durante más de seis meses, aproximadamente una cuarta parte de la vida normal de un ratón. De Carvalho y sus colegas querían entender por qué estos centros germinales son tan longevos y qué sucede precisamente dentro de ellos.
Para el estudio, los investigadores primero infectaron ratones con virus de influenza y SARS-CoV-2, esperaron a que formaran centros germinales y luego secuenciaron los genes de anticuerpos de las células B recolectadas de esos centros en el transcurso de 24 semanas. Para su sorpresa, descubrieron que, en lugar de evolucionar continuamente a un ritmo constante, la optimización de anticuerpos alcanzó su punto máximo después de 12 semanas y luego aparentemente retrocedió, incluso cuando el centro permaneció activo. Esta disminución desconcertante se debió a la introducción continua de células B «ingenuas» no evolucionadas en los centros germinales, según descubrieron más tarde los investigadores.
A medida que las semanas se convirtieron en meses, comenzó a formarse una imagen más completa: las células B fundadoras que inicialmente habían sembrado los centros germinales de larga vida estaban siendo reemplazadas gradualmente por células vírgenes, de modo que solo una pequeña fracción de los centros germinales tardíos estaba formada por los centros germinales. descendientes de las células B que los iniciaron.
Vieja escuela vs nueva escuela
Estos nuevos reclutas no se comportaron como las células B originales en el centro germinal. Experimentos posteriores mostraron que, si bien las células B vírgenes también evolucionaron dentro de los centros germinales, no produjeron anticuerpos que pudieran unirse a los antígenos de la gripe o del SARS-CoV2.
«Solíamos pensar en los centros germinales inducidos por la infección como una sola reacción dirigida a los antígenos de un patógeno en particular», dice de Carvalho. «Aparentemente no lo es, al menos en el caso de estos centros germinales de larga vida».
Pero las pocas células B originales que quedaron en el sitio fueron suficientes para producir una inmunidad eficaz contra el patógeno inicial. Cuando los investigadores volvieron a exponer a los ratones a los antígenos de la gripe 3 meses después de que se infectaron por primera vez, imitando efectivamente una infección repetida o una inyección de refuerzo, demostraron que muchas de las células B de memoria que comenzaron a bombear anticuerpos descendían de los pocos fundadores. células que permanecieron en los centros germinales durante muchos meses, y no sus reemplazos ingenuos.
«Aunque constituyen una pequeña fracción del número total de células más tarde, las células fundadoras que permanecen en el centro germinal durante mucho tiempo siguen haciendo su trabajo», dice de Carvalho. Pero queda por ver qué tan bien hacen su trabajo esas células B fundadoras, y si los reclutas ingenuos obstaculizan su estilo y reducen su eficacia. Los estudios futuros del laboratorio de Victora abordarán esta cuestión.
Mientras tanto, los hallazgos ya tienen implicaciones para nuestra comprensión general sobre cómo funcionan los centros germinales. Comprender la dinámica entre las células B fundadoras y las ingenuas podría ayudar a los investigadores a aprovechar los centros germinales de larga duración para producir anticuerpos más efectivos contra virus respiratorios peligrosos, como la gripe y el SARS-CoV-2.
«La invasión de las estructuras del centro germinal en curso por ondas secuenciales de células B puede llegar a ser un factor importante en la predicción de los resultados del centro germinal, posiblemente mucho más allá de este modelo particular de influenza», dice Victora, «y podría darnos una idea de cómo persuadir a los centros germinales para que produzcan los anticuerpos que necesitamos».
