Cuando el TEA ocurre con discapacidad intelectual, la causa puede ser un mecanismo convergente para dos genes de alto riesgo

Científicos de la Universidad de Buffalo han descubierto un mecanismo convergente que puede ser responsable de cómo dos factores de riesgo genéticos de alto rango para el trastorno del espectro autista/discapacidad intelectual (TEA/DI) conducen a estos trastornos del neurodesarrollo.

Si bien ASD es distinto de ID, una proporción significativa, aproximadamente el 31%, de las personas con ASD también presentan ID. Ninguna condición es bien conocida a nivel molecular.

«Dada la gran cantidad de genes que se sabe que están involucrados en ASD/ID y los muchos mecanismos potenciales que contribuyen a los trastornos, es emocionante encontrar un proceso compartido entre dos genes diferentes a nivel molecular que podría ser la base de los cambios de comportamiento». dijo Megan Conrow-Graham, Ph.D., primera autora y MD/Ph.D. candidato en la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas Jacobs de la UB.

Publicado hoy en la revista Cerebro, el documento se centra en ADNP y POGZ, los dos genes de factores de riesgo mejor clasificados para ASD/ID. La investigación demuestra que las mutaciones en estos genes dan como resultado una activación anormal y una sobreexpresión de genes de respuesta inmunitaria y genes para un tipo de célula inmunitaria en el cerebro llamada microglía.

«Nuestro hallazgo abre la posibilidad de apuntar a la microglía y los genes inmunitarios para tratar los TEA/DI, pero queda mucho por estudiar, dada la heterogeneidad y complejidad de estos trastornos cerebrales», dijo Zhen Yan, Ph.D., autor principal y Distinguido de SUNY Profesor del Departamento de Fisiología y Biofísica de la Escuela Jacobs.

Los científicos de la UB descubrieron que las mutaciones en los dos genes estudiados activan la microglía y hacen que los genes inmunes en el cerebro se sobreexpresen. El resultado hipotético es la función anormal de las sinapsis en el cerebro, una característica de ASD/ID.

La investigación involucró estudios en tejido cerebral post mortem de humanos con ASD/ID, así como estudios en ratones en los que se silenciaron ADNP y POGZ mediante la administración viral de ARN de interferencia pequeño. Estos ratones exhibieron un desempeño deficiente de tareas cognitivas, como la memoria espacial, la memoria de reconocimiento de objetos y la memoria a largo plazo.

Debilitamiento de una función represiva

«En condiciones normales, las células del sistema nervioso central no deberían expresar grandes cantidades de genes que activan el sistema inmunitario», dijo Conrow-Graham. «ADNP y POGZ trabajan para reprimir estos genes para que las vías inflamatorias no se activen continuamente, lo que podría dañar las células circundantes. Cuando esa represión se debilita, estos genes inmunitarios e inflamatorios pueden expresarse en grandes cantidades».

Los genes regulados al alza en la corteza prefrontal del ratón causados ​​por las deficiencias en ADNP o POGZ activaron la respuesta proinflamatoria.

«Esto es consistente con lo que vemos en genes regulados al alza en la corteza prefrontal de humanos con ASD/ID», dijo Conrow-Graham. La corteza prefrontal es la parte del cerebro responsable de la función ejecutiva, como la cognición y el control emocional.

Los genes mutados también activan las células gliales en el cerebro llamadas microglia, que sirven como células de soporte para las neuronas y tienen una función inmunológica en el cerebro; comprenden el 10-15% de todas las células cerebrales.

Microglía sensible

«La microglía es muy sensible a los cambios patológicos en el sistema nervioso central y es la principal forma de defensa inmunológica activa para mantener la salud del cerebro», explicó Yan. «La activación aberrante de la microglía, que demostramos que ocurre como resultado de la deficiencia de ADNP o POGZ, podría provocar daño y pérdida de sinapsis y neuronas».

Los investigadores tienen la esperanza de que investigaciones futuras determinen si la neuroinflamación crónica podría estar contribuyendo directamente a al menos algunos casos de ASD/ID, en los que apuntar a la microglía o las vías de señalización inflamatoria podría resultar un tratamiento útil.

Los investigadores señalaron que la presentación clínica tanto del TEA como de la DI es increíblemente variada. También es probable que haya una variación significativa en los tipos de mecanismos responsables de los síntomas de TEA y/o DI.

«Descubrimos que los cambios en dos genes de riesgo conducen a un mecanismo convergente, que probablemente involucre la activación inmunológica», dijo Conrow-Graham. «Sin embargo, este probablemente no sea el caso de todas las personas con ASD/ID. Al diseñar ensayos clínicos para evaluar la efectividad del tratamiento, creo que nuestra investigación subraya la importancia de considerar los factores genéticos involucrados en el ASD/ID de una persona».

La investigación es la culminación del Ph.D. de Conrow-Graham. trabajar; ahora ha regresado para completar los dos últimos años de su título de médico en la Escuela Jacobs. Ella describió su experiencia al obtener un MD y un Ph.D. como extremadamente complementarios.

El sistema inmunológico tiene un papel

«Mi entrenamiento en cada nivel fue muy útil para complementar el otro», dijo. «Cuando comencé mi doctorado, había completado dos años de formación en medicina, por lo que estaba familiarizado con los conceptos básicos de fisiología, anatomía y patología. Gracias a esto, pude aportar una perspectiva más amplia a mi investigación en neurociencia, identificar cómo el sistema inmunitario podría estar desempeñando un papel. Antes de esto, nuestro laboratorio no había investigado realmente las vías relacionadas con la inmunología, por lo que tener esa información de fondo fue realmente beneficioso».

Agregó que aprendió mucho de todos sus colegas en el laboratorio de Yan, incluidos miembros de la facultad, técnicos de laboratorio y otros estudiantes. «Aprendí tantas habilidades técnicas que nunca había usado antes de unirme al laboratorio, gracias a la dedicación de los compañeros de trabajo del laboratorio para mi capacitación», dijo.

Su experiencia en el banco de laboratorio trabajando en la ciencia básica subyacente a los trastornos neuropsiquiátricos definitivamente influirá en su trabajo como clínica.

«Planeo seguir una carrera como psiquiatra de niños y adolescentes, para poder trabajar directamente con esta población de pacientes», dijo. «Estamos aprendiendo ahora que se puede brindar una mejor atención al adoptar un enfoque de medicina personalizada, teniendo en cuenta la genética, los factores psicosociales y otros. Poder profundizar en el campo de la genética psiquiátrica fue un privilegio que Espero que me ayude a brindar la mejor atención a los pacientes».