Construyendo impulso contra el Parkinson

Un equipo dirigido por investigadores del Brigham and Women’s Hospital y la Escuela de Medicina de Harvard ha dado un paso hacia la solución de un misterio central de la enfermedad de Parkinson: ¿Cuál es la función normal de la proteína cuyo plegamiento incorrecto provoca los cúmulos característicos de la afección en las neuronas?

En una entrevista, el autor principal del estudio, Vikram Khurana, discutió los avances recientes y los enfoques nuevos e individualizados para el Parkinson, así como las implicaciones de los hallazgos recientes, que se lograron con contribuciones clave del instructor en neurología Erinc Hallacli y la becaria postdoctoral Sumaiya Nazeen. La entrevista ha sido editada para mayor claridad y duración.

¿Hemos estado progresando hacia nuevos tratamientos para el Parkinson?

KHURANA: Se están logrando enormes avances, pero existen grandes desafíos. Uno es entender qué causa la enfermedad. Hemos hecho un progreso considerable en la comprensión de las causas genéticas y ambientales y en la comprensión de cómo pueden encajar entre sí. Estamos viendo los primeros ensayos terapéuticos para el Parkinson dirigidos a mutaciones específicas. Existe un consenso general de que optar por un subtipo de Parkinson que podamos entender molecularmente será un enfoque más fructífero y que una estrategia única para todos puede no funcionar para el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. Otro desafío que estamos abordando es el diseño de ensayos clínicos. El tratamiento adecuado no sirve de nada si el ensayo clínico no está bien diseñado. Estamos mejorando en eso.

La alfa-sinucleína es la proteína cuyo plegamiento incorrecto es característico de la enfermedad de Parkinson. ¿Sabemos lo que hace la alfa-sinucleína normal?

KHURANA: Cuando eliminas la alfa-sinucleína de un ratón, el ratón está bastante bien, pero cuando observas con más detalle la neurofisiología de los ratones y las neuronas que generas a partir de esos ratones, ves defectos en la forma en que esas las neuronas del ratón se envían señales entre sí. La alfa-sinucleína está involucrada en el tráfico de pequeñas estructuras similares a globos en las neuronas y otras células que se llaman vesículas. La alfa-sinucleína se adhiere a la superficie de los globos, en una capa de grasa conocida como membrana. Las vesículas transportan no solo proteínas, sino que, en una neurona, también transportan las moléculas de señalización clave que transmiten mensajes entre las células: los neurotransmisores. Es importante tener en cuenta que, si bien el campo comprensiblemente se obsesionó con lo que hace la alfa-sinucleína en las neuronas, existe en gran abundancia en otros tipos de células: glóbulos rojos, células amables.

¿Sabemos cómo la alfa-sinucleína mal plegada causa enfermedades?

KHURANA: Por lo general, estas son proteínas que se encuentran en gran abundancia y tienen una propiedad, descrita por primera vez para los priones, donde cuando se doblan mal y entran en contacto con sus contrapartes normales, desencadenan el plegamiento incorrecto de esas proteínas normales. Esto proporciona un mecanismo a través del cual la patología puede propagarse dentro de una célula y entre células; una reacción en cadena

Usted mencionó que la alfa-sinucleína es útil para transportar vesículas. ¿En el nuevo trabajo encontraste una segunda función?

KHURANA: La alfa-sinucleína también es abundante en la célula fuera de la membrana de la vesícula. ¿Qué está haciendo allí? Hace algunos años, nuestro laboratorio creó los primeros «mapas de ruta» celulares de la alfa-sinucleína: utilizamos métodos de biología molecular para identificar genes que, cuando se alteran, influyen en la toxicidad de la alfa-sinucleína o en proteínas muy próximas a la alfa-sinucleína. Esperábamos otras proteínas asociadas con las membranas de las vesículas y el tráfico de vesículas, y las vimos. Pero también vimos otro grupo de proteínas que estaban muy sobrerrepresentadas llamadas proteínas de unión al ARN.

Las proteínas de unión al ARN regulan el ARNm, que son las moléculas mensajeras en nuestras células responsables de transcribir el ADN en proteínas. Esto sugirió que la alfa-sinucleína estaba involucrada en la regulación génica. Creo que es probable que esto suceda de muchas maneras, pero, avanzando rápidamente unos cinco años, en este artículo descubrimos que la misma parte de la alfa-sinucleína que se une a las membranas, el llamado N-terminal, tiene un doble vida e interactúa con la maquinaria celular llamada cuerpos P, un conglomerado de proteínas de unión al ARN en la célula que regulan la degradación del ARNm. Así que hay una dicotomía: si estás en la membrana, no estarás en el cuerpo P; si estás en el cuerpo P, no estás en la membrana. Y si rompes la membrana, puedes alterar la regulación de los genes.

Entonces, ¿es posible que la sinucleína esté interrumpiendo los cuerpos P y ralentizando la degradación de los ARNm?

KHURANA: Eso es lo que encontramos. Mostramos esto de algunas maneras en el documento. Por ejemplo, hoy en día podemos reprogramar las células de nuestros pacientes en células similares a células madre embrionarias humanas llamadas células iPSC. Hicimos esto para los pacientes que nacieron con dos copias adicionales de alfa-sinucleína. En total, tienen cuatro copias de proteína en lugar de solo dos. Esos pacientes contraen una forma muy agresiva de enfermedad de Parkinson y demencia. Hicimos estas células, las convertimos en neuronas y preguntamos: «Con niveles patológicos de alfa-sinucleína, ¿qué sucede con los cuerpos P y qué sucede con la estabilidad del ARNm?» Vimos una señal que mostraba que el complejo del cuerpo P, este complejo de degradación del ARNm, se estaba desmoronando; no estaba formando la estructura correcta. Y planteamos la hipótesis de que eso se debe a que la alfa-sinucleína interactúa con tanta fuerza cuando está en un nivel patológico con algunos de estos componentes del cuerpo P que esos componentes del cuerpo P ya no pueden encontrar a sus socios fisiológicos. Además, como era de esperar, el ARNm se estabilizó de manera anormal porque el cuerpo P ahora no puede funcionar adecuadamente en la degradación del ARNm.

¿Por qué es potencialmente importante saber esto?

KHURANA: Dejando de lado la enfermedad de Parkinson por un momento, la regulación genética es muy importante y creemos que las pequeñas proteínas camaleónicas como la alfa-sinucleína, que llamamos intrínsecamente desordenadas, son sensores ideales, que transmiten la biología en partes distantes de una célula y conducen a respuestas en genes. regulación. La interacción dicotómica que describo para la alfa-sinucleína es una forma muy elegante de que una célula responda a las alteraciones del tráfico de vesículas. Así que esa es la biología. Pero esto también podría ser muy importante para el Parkinson y otras sinucleinopatías.

Primero, descubrimos que los pacientes con mutaciones en la proteína del cuerpo P pueden tener un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson. Esto sugiere de inmediato que entre las proteínas del cuerpo P puede haber pistas sobre cómo surge la enfermedad en algunos pacientes y qué se necesita para tratar a esos pacientes. Y en el lado terapéutico, nuestros datos introducen un nivel de matiz inesperado. Sabemos que si heredas copias adicionales del gen de la alfa-sinucleína, terminarás con un Parkinson agresivo temprano y demencia.

Si tiene variantes genéticas comunes que le dan un 15 o un 20 por ciento más de alfa-sinucleína, también tiene un mayor riesgo de contraer la enfermedad de Parkinson. Así que hay una solución circulando por ahí: «Bueno, demasiadas de estas proteínas es claramente algo malo, la genética lo sugiere. Entonces, ¿por qué no desarrollamos terapias para reducir la concentración de esta proteína?»

Es una idea simple que vale la pena probar. Pero durante las últimas dos décadas en el espacio de la enfermedad de Alzheimer no hemos visto que la reducción del nivel de proteínas propensas a la agregación haya producido dividendos convincentes para los pacientes. Eso podría cambiar. Pero independientemente, si apunta a una proteína como la alfa-sinucleína, es importante saber qué hace esa proteína.

Si no sabe lo que hace su proteína objetivo, baja sus niveles a su propio riesgo. Corre el riesgo de no saber cómo dosificar su terapia: está volando a ciegas y podría terminar creando más problemas de los que tenía al principio. Además, si una proteína como la alfa-sinucleína comienza a agregarse, esa agregación podría quitar la forma soluble normal de la proteína de donde debería estar. En el momento en que una proteína se agrega en una neurona, derribar esa proteína puede ser contraproducente.

Ajustar, en lugar de reducir, la alfa-sinucleína a un estado más fisiológico puede ser una mejor estrategia. Pero no puedes definir un estado fisiológico si no tienes una función. Nuestro trabajo profundiza nuestra comprensión de esa función.

Las enfermedades neurodegenerativas parecen nueces particularmente difíciles de roer científicamente, ¿por qué?

KHURANA: Todos los problemas parecen intratables hasta que se resuelven y, a veces, el progreso llega de manera muy abrupta. Espero que esto sea cierto pronto para la neurodegeneración. Desde donde estamos ahora, un problema importante es la cronicidad de estas enfermedades y el otro es la heterogeneidad de la enfermedad. Están interrelacionados.

Primero, tomemos la cronicidad. Enfermedades como el Parkinson se manifiestan durante muchos años, probablemente décadas. Las vulnerabilidades a la patología de Parkinson pueden identificarse en laboratorios como el nuestro, incluso en neuronas de madurez fetal que fabricamos a partir de células madre de pacientes. Diseñar un ensayo clínico para una enfermedad crónica es muy desafiante: en seis meses o un año, tenemos que ver una señal que nos convenza sobre un tratamiento para una enfermedad crónica.

Por un lado, el reclutamiento de pacientes que se encuentran en etapas tempranas del curso de su enfermedad puede ser ideal para tratamientos modificadores de la enfermedad. Por otro lado, algunos pacientes pueden estar progresando rápido y otros muy lento. Una mezcla de tales pacientes puede crear demasiado ruido para observar alguna eficacia terapéutica, incluso con un fármaco que «funciona».

Y, por supuesto, incluso dentro del cerebro de un solo paciente, es concebible que diferentes regiones del cerebro necesiten diferentes tratamientos. Por ejemplo, los pacientes de Parkinson generalmente acuden a nuestra clínica cuando tienen un trastorno del movimiento, pero en la última mitad de la enfermedad, los síntomas no motores como la demencia y la psicosis pueden volverse mucho más prominentes y debilitantes. En el momento de la presentación, es posible que debamos estar en modo de prevención para la demencia, pero en modo de tratamiento para la enfermedad motora, y esas terapias pueden ser bastante diferentes. Con el tiempo, quizás necesitemos combinaciones de estrategias.

Y luego está la heterogeneidad. No solo los pacientes progresan a diferentes ritmos cuando los diagnosticamos por primera vez, sino que la enfermedad de Parkinson puede desencadenarse de diferentes maneras en diferentes pacientes. En la etapa final, la enfermedad puede parecer bastante similar, pero las vías para llegar allí pueden ser diferentes. Estos diferentes caminos pueden necesitar diferentes estrategias.

Esta historia se publica por cortesía de la Gaceta de Harvard, periódico oficial de la Universidad de Harvard. Para noticias universitarias adicionales, visite Harvard.edu.