Cómo un medicamento para la fibrosis quística administrado prenatalmente cambió la vida de una familia

Cuando una ecografía prenatal en octubre de 2021 mostró a Michaela y Jacob Zalinski que el bebé que esperaban estaba desarrollando la misma complicación de fibrosis quística que tenían sus dos hermanos, quedaron devastados.

«Fue como un ladrillo golpeando tu pecho», dijo Michaela Zalinksi. «Estábamos flipando».

Antes del nacimiento, los dos hijos de la pareja, Jaxon, nacido en 2018, y Elijah, nacido en 2020, desarrollaron obstrucciones intestinales relacionadas con la fibrosis quística, una enfermedad genética que afecta principalmente a los pulmones y al sistema digestivo. En sus primeros días de vida, ambos niños necesitaron cirugía en Lucile Packard Children’s Hospital Stanford para extirpar grandes porciones de intestino lesionado. Después de las cirugías, Jaxon y Elijah enfrentaron estadías prolongadas en el hospital y complicaciones digestivas a largo plazo.

Cuando el ultrasonido a la mitad del embarazo de Zalinski mostró el comienzo de una obstrucción intestinal en su hija, los Zalinski, que viven en Magalia, California, un pequeño pueblo en el condado de Butte, se preguntaron si había alguna forma de ponerla en un camino médico diferente.

Zalinski pronto se enteró de un informe científico de una mujer embarazada con FQ que había tomado una combinación de tres medicamentos llamada Trikafta. Aprobado en 2019, Trikafta es parte de una ola de nuevos tratamientos para la fibrosis quística que se enfocan precisamente en las mutaciones genéticas que subyacen a la enfermedad.

Aunque se estaba administrando para tratar a la madre, la combinación de medicamentos pareció reducir los signos de FQ al nacer en su bebé. Esto dio esperanza a los Zalinski, pero hasta donde ellos sabían, nadie había probado el tratamiento para una madre que portaba el gen de la FQ, pero no tenía la enfermedad y estaba embarazada de un feto afectado.

«Lo busqué y pensé: ‘Me pregunto si existe la posibilidad de que me lo aprueben, aunque no tenga FQ'», dijo Zalinski. Llamó a Natali Aziz, MD, la obstetra de alto riesgo de Stanford Medicine Children’s Health que la había cuidado durante los embarazos de sus hijos, y le dijo: «¿Crees que podemos intentarlo?».

Una enfermedad genética desafiante

Durante el embarazo de Zalinski con Jaxon, ella y su esposo supieron que ambos portaban el gen recesivo de la fibrosis quística. La enfermedad ocurre cuando un niño hereda dos copias mutadas del gen, una de cada padre. Cuando dos personas portadoras del gen tienen hijos, cada hijo tiene un 25 % de posibilidades de heredar la enfermedad.

El gen codifica una proteína cuyo trabajo es mantener el equilibrio de sal y agua dentro y fuera de las células del cuerpo. En las personas con FQ, la versión mutada del gen produce una forma defectuosa de esta proteína. Las alteraciones resultantes en el equilibrio sal/agua hacen que el cuerpo produzca una mucosidad espesa y pegajosa, que puede dañar los pulmones, los intestinos y el páncreas.

Los problemas intestinales han sido el mayor desafío para Jaxon y Elijah, que ahora tienen cuatro y tres años. Ambos niños fueron diagnosticados en el útero con íleo meconial, en el que se desarrolla una obstrucción intestinal en el segmento final del intestino delgado, lo que a veces provoca que el tejido intestinal cercano se perfore o se necrose. A Jaxon le extirparon una cantidad sustancial de intestino tres días después del nacimiento, y el intestino de Elijah estaba en tan mal estado que lo llevaron de emergencia a una cirugía cuando tenía tres horas de nacido. Tanto Jaxon como Elijah estuvieron hospitalizados hasta los dos meses y medio de edad.

«Para ambos niños, todos sus nutrientes inicialmente tuvieron que administrarse por vía intravenosa mientras su intestino se recuperaba», dijo Carlos Milla, MD, especialista en fibrosis quística y profesor de pediatría en Stanford Medicine, quien dirige el Centro de Fibrosis Quística en Stanford. Los niños Zalinski siguen un régimen de tratamiento complicado coordinado por Jacquelyn Spano, coordinadora del programa de recién nacidos con FQ en Stanford Medicine.

Aunque Jaxon y Elijah ahora comen con bastante normalidad, su capacidad para absorber nutrientes se ha reducido y cada uno ha soportado repetidas hospitalizaciones por obstrucciones intestinales adicionales. «Es una complicación bastante grave con la que lidiar cuando hay mucha pérdida intestinal», dijo Spano.

Sopesar los riesgos de un tratamiento novedoso

Cuando Zalinski tenía 16 semanas de embarazo de la hija que llamarían Nora, una amniocentesis mostró que había heredado dos copias mutadas del gen FQ. Poco después, la ecografía reveló que se estaba desarrollando una obstrucción intestinal.

A pedido de Zalinski, Aziz, Milla y sus colegas del Centro Johnson de Servicios para el Embarazo y el Recién Nacido de Stanford Medicine Children’s Health evaluaron cuidadosamente si debería probar Trikafta. El equipo revisó la literatura científica, incluida la evidencia de estudios en animales de que los medicamentos atraviesan la placenta y ayudan a los fetos afectados por FQ, e involucró a los líderes del hospital, expertos en bioética y la compañía de seguros de la familia en el proceso.

«Era una situación de alto riesgo. Sabíamos que esta familia tenía un íleo meconial muy grave repetido», dijo Milla. Esa historia, la ecografía que muestra el mismo problema desarrollándose por tercera vez y la opción de probar algo nuevo fueron convincentes, dijo, y agregó: «En el pasado, solo podíamos intervenir después de que naciera el bebé».

Aún así, todos fueron cautelosos. La combinación de medicamentos tiene efectos secundarios que tenían el potencial de dañar a Zalinski, y era imposible saber si, o en qué medida, ayudarían a la obstrucción intestinal de Nora.

«A lo sumo, esperábamos que ralentizara o estabilizara la progresión», dijo Aziz, profesor clínico asociado de obstetricia y ginecología en Stanford Medicine. En el íleo meconial, no solo se puede dañar el intestino delgado, sino que el feto también puede experimentar un subdesarrollo del colon. El equipo esperaba poder reducir ambos problemas.

El equipo también planeó cómo monitorear la salud de Zalinski, por ejemplo, revisando su función hepática, ya que Trikafta puede dañar el hígado.

«Nuestra principal preocupación era que podíamos lastimar a esta madre que de otro modo no estaría tomando Trikafta», dijo Susan Hintz, MD, profesora de pediatría y directora médica del Programa de Salud Fetal y del Embarazo en Stanford Medicine Children’s Health. «Michaela estaba extremadamente motivada. Nuestro equipo la conocía bastante bien y sabía lo desafiante que había sido su viaje con sus otros hijos, pero aun así pensamos mucho en proceder de la manera más segura posible».

Todos acordaron seguir adelante y la compañía de seguros aprobó que Zalinski, aliviado, tomara el medicamento. «Fue un esfuerzo heroico por parte del equipo», dijo Aziz.

Zalinski no comenzó a tomar Trikafta hasta las 24 semanas de embarazo, más de la mitad del período de gestación, lo que preocupó a la familia ya que las madres anteriores con FQ lo habían tomado desde el principio.

«No teníamos idea de si realmente iba a hacer algo por nosotros», dijo Zalinski. «Solo esperábamos».

Un bloqueo que desaparece

Una semana después, una ecografía mostró que la obstrucción intestinal no aumentaba; Los escaneos posteriores mostraron que el bloqueo se había estabilizado.

Luego, en enero de 2022, cuando Zalinski tenía 32 semanas de embarazo, Richard Barth, MD, profesor de radiología, la llamó con noticias sobre la última resonancia magnética fetal.

«Él no vio un bloqueo», dijo Zalinski. Una vez más, los Zalinski sintieron una mezcla de alivio y miedo. Como explicó Barth, los resultados podrían significar que la obstrucción se había curado o que el intestino de Nora se había perforado. Hasta que ella naciera, no lo sabrían.

Nora nació el 12 de marzo de 2022 por cesárea, una semana antes de su fecha prevista. El equipo médico la llevó a la unidad de cuidados intensivos neonatales y le realizaron una radiografía con un agente de contraste para tener una buena visión de su sistema digestivo. Michaela y Jacob Zalinski, toda su familia extendida y todo el equipo médico esperaron con asombro los resultados.

La radiografía mostró que el sistema digestivo de Nora parecía estar sano. Ella no tenía un bloqueo o perforación intestinal. Su colon se había desarrollado normalmente. A diferencia de sus hermanos, ella no necesitó cirugía.

Aziz había estado al lado de Zalinski durante los tres embarazos. Después de compartir las dificultades, también compartió la emocionada sensación de alivio de su paciente.

«El valor de esta madre me impresiona mucho», dijo Aziz. «No sabíamos que el medicamento podría tener un beneficio tan extenso. Que hubiera resuelto por completo los hallazgos del microcolon fue realmente asombroso». Las pruebas de laboratorio de Zalinski se mantuvieron normales, sin efectos adversos de los medicamentos.

Cuando Hintz vio las radiografías de Nora, ella también pensó en el viaje desafiante que la familia y el equipo médico habían navegado juntos. «Mirando sus imágenes, me emocioné inesperadamente», dijo. «Es muy aleccionador pensar en cómo esto podría cambiar la vida de esa niña y su familia».

Cambios emocionantes

Los Zalinski estaban encantados de que, aunque fueran padres por tercera vez, pudieran tener su primera experiencia de llevar a un recién nacido a casa desde el hospital.

«Fue un gran problema para todos que en realidad regresara a casa a los cuatro días de edad», recordó Michaela Zalinski, recordando que tuvo que aprender a ajustar un asiento de automóvil para un recién nacido cuando salieron de Packard Children’s. «No estaba acostumbrada a traer a casa un bebé tan pequeño».

El equipo médico publicó recientemente un caso clínico en Anales de Medicina Interna para compartir su historia con expertos en FQ de otros hospitales. Otro reporte de caso en Revista de fibrosis quística de una institución diferente, publicado en julio de 2022, documentó una experiencia similar para una madre y un bebé en Carolina del Sur.

El equipo de Stanford Medicine está desarrollando un protocolo de investigación que ayudará a rastrear sistemáticamente casos similares, para que puedan tener una idea amplia de los riesgos y beneficios del uso de Trikafta durante el embarazo.

«Ver que a través de una madre podemos tratar al feto es muy prometedor», dijo Aziz. «Ahora, necesitamos estudios a gran escala que evalúen formalmente el beneficio de estos medicamentos».

Después de que nació, las pruebas de laboratorio de Nora mostraron algunos signos de fibrosis quística, incluida una función pancreática disminuida y niveles elevados de cloruro en el sudor. Ahora, con poco más de un año, está tomando una combinación de dos medicamentos similar a Trikafta, y Spano la sigue de cerca. A diferencia de sus hermanos, no ha tenido mayores dificultades digestivas. Su crecimiento y desarrollo van por buen camino.

Jaxon y Elijah recientemente comenzaron a tomar Trikafta, que fue aprobado en abril para niños a partir de los 2 años. Es un poco pronto para saber exactamente cuánto los ayudará. Aún así, después de años de navegar por problemas médicos desafiantes, Zalinski disfruta ver a sus hijos hacer cosas normales de niños. Les gusta jugar al aire libre, probar nuevos deportes, ayudar a sus padres en el jardín y tomar clases de natación.

«Me encanta verlos crecer tan fuertes», dijo. «Han superado tanto, y es grandioso poder verlos hacer todo lo que cualquier otra persona puede hacer».

En cuanto a Nora, de un año, tiene la energía alta típica de un niño pequeño. «Le encanta saltar de los muebles», dijo Zalinski.

«Nuestro equipo está muy alentado por saber que existe la posibilidad de cambiar a pacientes como Nora a un camino mucho más fácil», concluyó Hintz. «Para todos nosotros, esa es la parte más emocionante de este trabajo».