La miocardiopatía no es una enfermedad uniforme. Más bien, los defectos genéticos individuales conducen a la insuficiencia cardíaca de diferentes maneras, informa un consorcio internacional en Ciencias.
Los mecanismos moleculares y celulares que conducen a la insuficiencia cardíaca en personas con miocardiopatía están determinados por la variante genética específica que porta cada paciente, según una investigación recientemente publicada basada en el primer análisis integral de células cardíacas de corazones sanos y enfermos.
El trabajo, publicado en la revista Ciencias, fue realizado por 53 científicos de seis países de América del Norte, Europa y Asia.
El estudio muestra que las composiciones de tipos de células y los perfiles de activación de genes cambian según las variantes genéticas. Los investigadores dicen que los hallazgos pueden informar el diseño de terapias dirigidas que tengan en cuenta el defecto genético subyacente de cada paciente responsable de su forma particular de miocardiopatía.
El equipo estudió 880.000 células cardíacas individuales
Examinar los genes activados en aproximadamente 880 000 células individuales de 61 corazones defectuosos y 18 corazones de donantes sanos como referencia fue una tarea compleja que requirió un equipo interdisciplinario. Los órganos fueron adquiridos por el Brigham and Woman’s Hospital en Boston, EE. UU., la Universidad de Alberta en Canadá, el Heart and Diabetes Center North Rhine-Westphalia en Bad Oeynhausen, la Ruhr University Bochum en Alemania y el Imperial College London, Reino Unido.
Los autores principales que encabezaron el proyecto son Christine Seidman, profesora de medicina y genética en la Escuela de Medicina de Harvard y cardióloga en el Brigham and Women’s Hospital; Jonathan Seidman, profesor de genética en la Escuela de Medicina de Harvard; Norbert Hübner, profesor de ciencias cardiovasculares y metabólicas en el Centro Max-Delbrück de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz (MDC) y Charité — Universitätsmedizin Berlin, así como el Dr. Gavin Oudit, Universidad de Alberta, Canadá; Profesor Hendrik Milting, Heart and Diabetes Center NRW, Bad Oeynhausen, Ruhr University Bochum, Alemania; Dr. Matthias Heinig, Helmholtz Munich, Alemania; la Dra. Michela Noseda del Instituto Nacional del Corazón y los Pulmones del Imperial College de Londres, Reino Unido, y la profesora Sarah Teichmann, del Instituto Wellcome Sanger de Cambridge, Reino Unido. Los primeros autores conjuntos son el Dr. Daniel Reichart (Harvard), Eric Lindberg y el Dr. Henrike Maatz (ambos MDC).
Una enfermedad con muchas causas
Los científicos se centraron en la miocardiopatía dilatada (MCD), la forma más común de insuficiencia cardíaca que conduce a trasplantes de corazón. Implica una expansión (dilatación) de las paredes de la cámara del corazón, especialmente en el ventrículo izquierdo, la principal cámara de bombeo del corazón. Los músculos del corazón se debilitan, lo que compromete su capacidad para contraerse y bombear sangre, lo que finalmente conduce a una insuficiencia cardíaca. El consorcio estudió tejidos de pacientes con distintas mutaciones genéticas que suelen provocar miocardiopatías. Estas mutaciones ocurrieron en proteínas con diferentes funciones en el corazón y los análisis indican que desencadenaron diferentes respuestas.
«Investigamos variantes de genes patogénicos en el tejido cardíaco a nivel de una sola célula, lo que nos permitió mapear con precisión cómo las variantes patogénicas específicas impulsan la disfunción cardíaca», dice el coautor principal Norbert Hübner. «Hasta donde sabemos, este es el primer análisis de este tipo realizado en tejido cardíaco, y esperamos que este enfoque pueda usarse para estudiar otros tipos de enfermedades cardíacas genéticas».
Los científicos caracterizaron con precisión las diversas mutaciones en cada uno de los corazones y las compararon entre sí, así como con corazones sanos y con corazones en los que se desconocían las causas de la dilatación y disfunción. Cada tipo de célula cardíaca y los numerosos subtipos se analizaron uno por uno, utilizando métodos de secuenciación de células individuales. Ningún laboratorio por sí solo podía manejar la enorme cantidad de datos generados, pero la estrecha colaboración entre especialistas de diferentes disciplinas hizo posible armar una imagen coherente de cada pieza individual del rompecabezas. Este estudio también es parte de los esfuerzos del consorcio internacional Human Cell Atlas (HCA), cuyo objetivo es mapear cada tipo de célula en el cuerpo humano como base para comprender la salud humana y para diagnosticar, monitorear y tratar enfermedades.
«Solo este nivel de resolución nos permite ver que las miocardiopatías no desencadenan uniformemente las mismas vías patológicas», dice la coautora principal Christine Seidman. «Más bien, diferentes mutaciones provocaron respuestas específicas y algunas compartidas que conducen a la insuficiencia cardíaca. Estas respuestas específicas del genotipo apuntan a oportunidades terapéuticas que pueden informar el desarrollo de intervenciones dirigidas con precisión», dice Seidman.
Células hiperactivas del tejido conjuntivo
«Por ejemplo, descubrimos que la fibrosis (el crecimiento anormal del tejido conectivo) que se observa en la DCM no es causada por un mayor número de fibroblastos en el corazón», dice Matthias Heinig, quien llevó a cabo análisis computacionales. «La cantidad de estas células permanece igual. Pero las células existentes se vuelven más activas y producen más matriz extracelular, que llena el espacio entre las células del tejido conectivo», agrega Eric Lindberg. Por lo tanto, en lugar de una sobreproducción de células fibróticas, los investigadores observaron solo un cambio en la proporción de subtipos de células, marcado por un aumento en el número de fibroblastos que se especializan en la producción de matriz extracelular.
«El fenómeno fue especialmente pronunciado en los corazones de pacientes con un gen RBM20 mutado», explica Henrike Maatz. Esta observación también se reflejó en las historias clínicas de los pacientes. En promedio, los pacientes con esta mutación específica sufrieron insuficiencia cardíaca y necesitaron un trasplante mucho antes que las personas con otras formas genéticas de DCM. La secuenciación de una sola célula reveló toda una serie de diferencias específicas de genotipo en corazones dilatados.
Patrones específicos de cambio
El análisis también mostró que en los corazones de las personas con miocardiopatías arritmogénicas (ACM, por sus siglas en inglés), las que causan alteraciones peligrosas del ritmo cardíaco, las células musculares se reemplazan cada vez más por células grasas y de tejido conectivo, particularmente en el ventrículo derecho. Aunque esta forma de miocardiopatía también puede ser causada por una mutación en varios genes, el equipo centró su análisis en el gen de la proteína placofilina-2, o PKP2 para abreviar. Compararon las vías de señalización celular de las células obtenidas de los ventrículos derecho e izquierdo. Los hallazgos identifican la causa detrás del aumento de la producción de grasa celular en el músculo cardíaco de las personas con este tipo de miocardiopatía.
«Las firmas moleculares precisas obtenidas para las células altamente especializadas del corazón nos permitieron predecir las vías de comunicación de célula a célula», dice Michela Noseda. El equipo encontró que diferentes causas genéticas de cardiomiopatías estaban asociadas con aberraciones específicas de las redes de comunicación celular. «Esta es una clara evidencia de los mecanismos específicos que impulsan la enfermedad».
Finalmente, los científicos utilizaron inteligencia artificial para desarrollar un modelo a partir de todos estos datos. Basado en los patrones específicos de cambios moleculares en los distintos tipos de células, el algoritmo puede predecir con un alto grado de confianza qué mutación está presente, lo que confirma que las diferencias en la activación de genes y células están asociadas con variantes patogénicas de genes específicos.
Biomarcadores para terapias dirigidas
El objetivo final es desarrollar terapias individualizadas para la enfermedad cardiaca, dijeron los investigadores, porque el tratamiento específico del genotipo podría ser más efectivo y con menos efectos secundarios. El consorcio ha puesto todos sus resultados a disposición de la comunidad científica en línea. Seidman espera que este recurso impulse estudios de otros grupos para definir nuevos tratamientos que prevengan la insuficiencia cardíaca, que hoy es una enfermedad incurable.
«Investigamos tejidos de pacientes que necesitaban un trasplante de corazón; era su última opción», dice Hendrik Milting. «Esperamos que los futuros tratamientos farmacológicos al menos retrasen la progresión de la enfermedad, y que los datos de nuestro estudio ayuden a que esto suceda».
Mientras tanto, el equipo de investigación ha identificado su próxima tarea. «El tejido del corazón que estudiamos provenía de personas en la etapa final de una enfermedad», dice Daniel Reichart, uno de los primeros autores. «Estamos emocionados de ver qué cambios descubrimos en las primeras etapas de la enfermedad, por ejemplo, en base a biopsias endomiocárdicas». Tal vez se encuentren biomarcadores y vías que aclaren la patogénesis de una enfermedad muy precisa que realmente permita la medicina personalizada, agrega Gavin Oudit.
