A la ablación de histotricia le sigue la infiltración de poblaciones de células inmunitarias innatas y adaptativas. Los ratones con tumores B16F10 bilaterales se trataron con ablación simulada unilateral (control) o histotricia parcial el día 10. La inmunofluorescencia multicolor realizada 1, 3 y 10 días después de la ablación parcial simulada o histotricia reveló (A) infiltración temprana de células NK1.1+ inicialmente localizado dentro de la zona ablacionada por histotricia que migró gradualmente hacia las zonas periféricas no ablacionadas en los días 3 y 10, y (B) infiltración temprana y transitoria de células CD11b+ dentro de la zona ablacionada por histotricia el día 1 e infiltración tardía de células T CD8+ dentro la zona no ablacionada en el día 10. (C) La cuantificación de células NK1.1+ dentro de las zonas ablacionadas (rojas) y zonas no ablacionadas (azules) de tumores tratados con histotricia en varios momentos reveló una migración gradual de células NK lejos de zonas ablacionadas hacia zonas no ablacionadas. (D) Cuantificación de células Ly6GC+ en varios momentos después de que la histotricia confirmara una infiltración inmediata pero de corta duración estrictamente localizada en la zona ablacionada. (E) La RNASeq de células inmunitarias CD45+ realizada 3 días después de la ablación de histotricia parcial unilateral reveló marcadas diferencias en la actividad transcripcional entre los tumores de control (azul) y los tumores tratados con histotricia («HT-Tx») (rojo), como lo demuestra el análisis de componentes principales. (F) Se observó una transcripción regulada al alza de genes asociados con la quimiotaxis de neutrófilos en tumores tratados con histotricia pero no con histotricia-abscopal («HT-Abs»). (G) Los ratones con tumores Hepa1-6 bilaterales se trataron con ablación de histotricia parcial unilateral el día 10. Análisis de citometría de flujo de los ganglios linfáticos de drenaje del tumor de los tumores de control (azul), tratados con histotricia (verde) y histotricia-abscopal (rojo) realizado el día 13 reveló aumentos significativos en las poblaciones de cDC1 y cDC2 dentro de los ganglios linfáticos que drenan los tumores tratados con histotricia. (H) De manera similar, el análisis de citometría de flujo reveló aumentos significativos en las células T CD8+ activadas dentro de los ganglios linfáticos que drenan los tumores tratados con histotricia. (n=3-6 ratones por grupo; *=pFrontiers in Immunology (2023). DOI: 10.3389/fimmu.2023.1012799
Cuando las ondas sonoras no invasivas rompen los tumores, desencadenan una respuesta inmunitaria en los ratones. Al romper la «capa» de la pared celular, el tratamiento expone marcadores de células cancerosas que previamente habían estado ocultos a las defensas del cuerpo, según han demostrado investigadores de la Universidad de Michigan.
La técnica desarrollada en Michigan, conocida como histotricia, ofrece un enfoque doble para atacar los cánceres: la destrucción física de los tumores a través de ondas sonoras y el impulso de la respuesta inmunitaria del cuerpo. Potencialmente, podría ofrecer a los profesionales médicos una opción de tratamiento para los pacientes sin los efectos secundarios dañinos de la radiación y la quimioterapia.
Hasta ahora, los investigadores no entendían cómo la histotricia activaba el sistema inmunitario. Un estudio de la primavera pasada mostró que la histotricia descompone los tumores hepáticos en ratas, lo que lleva a la desaparición completa del tumor incluso cuando las ondas de sonido se aplican solo al 50% al 75% de la masa. La respuesta inmune también evitó una mayor propagación, sin evidencia de recurrencia o metástasis en más del 80% de los animales.
«Descubrimos que la histotricia de alguna manera no solo mata las células cancerosas, sino que hace que experimenten una vía única de muerte celular que atrae la atención del sistema inmunitario», dijo Clifford Cho, profesor de cirugía infantil C. Gardner y vicepresidente de cirugía. , cuyo laboratorio diseñó protocolos de estudio inmunitario y midió las respuestas inmunitarias para el estudio publicado este mes en Fronteras en Inmunología.
La clave resultó ser los antígenos tumorales, proteínas que solo se encuentran en las células cancerosas y se esconden detrás de sus paredes celulares. Cuando las células mueren por quimioterapia o radiación, estos antígenos se destruyen en el proceso. Por el contrario, las ondas sonoras matan las células cancerosas al romper sus paredes celulares, liberando antígenos tumorales que luego activan los sistemas de defensa del cuerpo.
La respuesta inmune se produjo en todo el cuerpo, no simplemente en el área donde se aplicó la histotricia.
«Con la histotricia, no estamos destruyendo los antígenos, los estamos liberando mientras matamos las células tumorales», dijo Zhen Xu, profesor de ingeniería biomédica de la UM e inventor del enfoque de histotricia. «Una vez que ya no están ocultos, el cuerpo puede verlos y atacarlos».
El equipo pudo descubrir el mecanismo debido a la forma en que los ratones en los estudios de cáncer suelen recibir tumores genéticamente idénticos. Después de romper un tumor en un ratón mediante histotricia, el equipo extrajo parte de ese material, lo homogeneizó y lo inyectó en otro ratón. Ambos ratones desarrollaron protección inmunológica contra ese cáncer.
«Inyectar los desechos en un segundo ratón tenía casi una propiedad similar a la de una vacuna», dijo Xu. «Los ratones que recibieron estos desechos fueron sorprendentemente resistentes al crecimiento de los cánceres».
Desde 2001, el laboratorio de Xu en la Universidad de Michigan ha sido pionero en el uso de la histotricia en la lucha contra el cáncer, lo que condujo al ensayo clínico multicéntrico #HOPE4LIVER. Más recientemente, la investigación del grupo ha producido resultados prometedores en el tratamiento con histotricia del cáncer de cerebro y la inmunoterapia.
Más información:
Ashley L. Pepple et al, muerte celular espaciotemporal local y abscopal y respuestas inmunitarias a la ablación de tumores con ultrasonido enfocado en histotricia, Fronteras en Inmunología (2023). DOI: 10.3389/fimmu.2023.1012799
Citación: Cómo las ondas sonoras desencadenan respuestas inmunitarias contra el cáncer en ratones (31 de enero de 2023) recuperado el 31 de enero de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-01-trigger-immune-responses-cancer-mice.html
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