Cómo las células reparan la barrera protectora del ADN: abordando un raro trastorno genético caracterizado por el rápido envejecimiento en los niños

Investigadores del Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI) de la Universidad de Kanazawa han descubierto cómo una proteína llamada lamina A ayuda a reparar la barrera protectora alrededor del ADN de una célula. Los hallazgos revelan el papel único de la lamina A y su potencial para tratar el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, un trastorno poco común que causa el envejecimiento prematuro.

Los hallazgos son publicado en el diario Nexo PNAS.

La envoltura nuclear (EN) es una barrera vital que protege el material genético de la célula. Está sostenido por la lámina nuclear (NL), una red de proteínas fibrosas compuesta de láminas, incluidas la lámina A (LA) y la lámina C (LC). El estrés mecánico o las anomalías genéticas pueden provocar roturas en el NE, exponiendo el material genético a daños. Mientras que la lámina C se acumula rápidamente en los sitios de ruptura del NE para facilitar la reparación, la lámina A exhibe una localización más lenta y débil.

Esta respuesta más lenta plantea desafíos importantes, especialmente en enfermedades como el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). En el HGPS, una mutación en el gen LMNA produce progerina, una variante defectuosa de la lámina A que permanece asociada permanentemente a la NE y altera los mecanismos de reparación (fig. 1). Debido a que la movilidad alterada de la progerina reduce la reserva disponible para reparación, el daño celular podría agravarse aún más, contribuyendo a los síntomas de envejecimiento acelerado en los pacientes.

Un equipo internacional de investigadores dirigido por Takeshi Shimi en NanoLSI, Universidad de Kanazawa, se propuso resolver una pregunta crítica: ¿Por qué la lamina A se localiza más lentamente en los sitios de ruptura NE en comparación con la lamina C, y cómo afecta esta diferencia a la estabilidad nuclear en condiciones normales? y estados de enfermedad? Específicamente, intentaron comprender cómo la región única de la cola de la lámina A y las modificaciones postraduccionales, como la farnesilación, influyen en su localización y funcionalidad.

Hallazgos clave

1. Región de la cola de Lamin A

   Los investigadores han identificado secuencias específicas en la región de la cola de la lámina A, denominadas «secuencias características de la lámina A» (LACS1 y LACS2) que inhiben su rápida localización en los sitios de ruptura (fig. 2).

2. El impacto de la progerina en HGPS

   La estructura defectuosa de la progerina conduce a su retención permanente en el NE, lo que reduce la reserva nucleoplásmica de lámina A necesaria para una reparación eficiente del NE. Esta respuesta retardada contribuye a la inestabilidad nuclear y al envejecimiento celular.

3. Potencial terapéutico

   Un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI), lonafarnib (Zokinvy) mejora la movilidad de la progerina y la lamina A y aumenta su disponibilidad nucleoplásmica, mejorando significativamente la reparación de NE tanto en modelos sanos como en modelos HGPS (fig.3). Este medicamento está aprobado en Estados Unidos, Europa y Japón para el tratamiento de pacientes con HGPS.

«Este estudio cierra una brecha crítica en nuestra comprensión del papel de Lamin A en la reparación nuclear. Proporciona conocimientos prácticos para desarrollar terapias dirigidas a condiciones donde la inestabilidad nuclear es un sello distintivo, como el HGPS», dicen los autores.