La inactivación de TP53 inicia la evolución genómica ordenada. (A) Lowe et al. grupo aplicó el KPCLOH modelo de ratón reportero que alberga Kras mutado (fluorescencia mKate) y Tp53 intacto [GFP fluorescence, defined as DP cells (yellow)] y la inactivación esporádica de p53 resultó en la desaparición de la señal de GFP [defined as SP cells (red)]. Este modelo permite monitorear simultáneamente el estado de TP53, la evolución del genoma y los fenotipos celulares in vivo. La presentación de dibujos animados se adopta parcialmente.15. (B) El grupo de Curtis utilizó organoides gástricos humanos (HGO) combinados con tecnología CRISPR-Cas9 para generar TP53.−/− HGO (panel izquierdo) y descifró temporalmente las alteraciones genéticas con las reprogramaciones transcripcionales y fenotipos resultantes (panel derecho). Ambos estudios revelaron órdenes similares de trayectorias evolutivas del genoma. La pérdida de TP53 aumenta progresivamente los CNA y las variantes estructurales, lo que sigue a la aparición de aneuploidía y pérdida/ganancia de regiones genómicas. Crédito: Biología y medicina del cáncer (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0435
El cáncer gástrico (CG) se ubica como el quinto cáncer más común y el cuarto más mortal en todo el mundo, lo que presenta importantes desafíos para la salud, particularmente en China, donde es más prevalente y representa casi la mitad de los casos recién diagnosticados y de muerte. Además de las mutaciones somáticas, la compleja patología de GC también está determinada por la exposición a factores externos como la dieta y microorganismos como Helicobacter pylori, Streptococcus anginosus y Candida albicans.
Por lo tanto, una pregunta abierta desde hace mucho tiempo en este campo es cómo las mutaciones genéticas intrínsecas, como la pérdida de TP53, se coordinan con factores de riesgo extrínsecos, como la infección microbiana, para iniciar la tumorigénesis gástrica.
Un editorial contribuido por el Dr. Zhaocai Zhou, publicado en Biología y medicina del cáncerha digerido sistemáticamente el trabajo publicado por los grupos de Lowe’s y Curtis en Naturaleza, que arroja luz sobre el papel fundamental de la pérdida de TP53, un gen conocido por sus funciones supresoras de tumores, en el impulso del inicio de GC. La nueva publicación también analiza las limitaciones y direcciones futuras de esta floreciente área de investigación.
Utilizando modelos animales innovadores y tecnologías genómicas de vanguardia, los investigadores pudieron rastrear las transformaciones celulares en tiempo real. Sus hallazgos clave indican que la pérdida de la función del gen TP53 conduce inicialmente a un aumento de la inestabilidad cromosómica. Esta inestabilidad temprana, marcada por reordenamientos genéticos generalizados, aumenta la propensión a que se desarrollen rasgos agresivos del cáncer.
A medida que avanza la enfermedad, se producen alteraciones genéticas específicas, incluidos cambios en el número de copias de genes y variaciones estructurales, en un orden relativamente definido pero no aleatorio, lo cual es crucial para que el cáncer alcance su máximo potencial maligno. Es importante destacar que los dos grupos identificaron distintas fases de evolución genética, todas relacionadas con el empeoramiento de la enfermedad.
La fase inicial implica cambios genómicos sutiles, seguidos de alteraciones genéticas más pronunciadas que solidifican el crecimiento y la propagación del cáncer. Este patrón de progresión ofrece marcadores potenciales para la detección temprana e inspira estrategias preventivas o terapéuticas destinadas a interrumpir este camino de evolución mortal.
«Comprender el papel de la pérdida de TP53 en la hoja de ruta de la patología de GC abre nuevas vías para la detección temprana y la intervención de GC. Al identificar la trayectoria genética de la evolución del tumor, los médicos pueden diseñar estrategias para interceptar el camino hacia el cáncer mucho antes. Además, estos Los hallazgos respaldan el uso de enfoques de medicina personalizada adaptados al perfil genético de tumores individuales», afirmó el Dr. Zhou.
«En este sentido, una cuestión destacada inmediata es evaluar cómo los factores extrínsecos influyen en la trayectoria de evolución relacionada con la pérdida de TP53 durante el inicio y desarrollo de GC; y estudios futuros podrían redescubrir los factores extrínsecos en un paradigma de segundo impacto».
Más información:
Liwei An et al, Camino sin retorno: la pérdida de TP53 allana un camino de evolución definido desde la preneoplasia gástrica hasta el cáncer, Biología y medicina del cáncer (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0435
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Citación: Cómo la pérdida del gen TP53 impulsa la evolución del cáncer gástrico (2024, 7 de mayo) obtenido el 8 de mayo de 2024 de https://medicalxpress.com/news/2024-05-tp53-gene-loss-gastric-cancer.html
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