Comprender los mecanismos moleculares que especifican y mantienen las identidades de más de 200 tipos de células del cuerpo humano es posiblemente uno de los problemas más fundamentales de la biología molecular y celular, con implicaciones críticas para el tratamiento de enfermedades humanas. El centro del proceso de decisión del destino celular son las células madre que residen dentro de cada tejido del cuerpo.
Cuando las células madre se dividen, tienen la notable capacidad de optar por autorrenovarse, es decir, hacer una copia de sí mismas, o madurar en linajes definidos. La forma en que se mantiene una identidad de linaje específico cada vez que una célula madre se divide ahora se puede comprender mejor gracias al trabajo de un equipo dirigido por bioquímicos de la Universidad de California, Riverside.
El estudio dirigido por Sihem Cheloufi y Jernej Murn, ambos profesores asistentes en el Departamento de Bioquímica, muestra cómo un complejo proteico, llamado factor de ensamblaje de cromatina 1, o CAF-1, controla la organización del genoma para mantener la fidelidad del linaje. El informe aparece hoy en Comunicaciones de la naturaleza.
Cada vez que una célula se divide, tiene que crear una réplica de su genoma, no solo su secuencia de ADN, sino también cómo el ADN se empaqueta con proteínas en la cromatina. La cromatina se organiza en sitios genómicos que son abiertos y de fácil acceso o más densamente empaquetados y menos accesibles (o cerrados).
«Las identidades de diferentes células dependen en gran medida de los sitios del genoma que están más abiertos porque solo los genes ubicados en esas regiones pueden potencialmente expresarse y convertirse en proteínas», explicó Cheloufi.
Agregó que para mantener la identidad celular durante la división celular, las ubicaciones de la cromatina abierta y cerrada, o la «organización de la cromatina», deben pasar fielmente a la nueva réplica del genoma, una tarea en gran parte confiada a CAF-1.
«Para ayudar a CAF-1 a asegurar la correcta organización de la cromatina durante la división celular, una gran cantidad de factores de transcripción son atraídos hacia las regiones abiertas de una manera específica de la secuencia de ADN para servir como marcadores y reclutar maquinaria de transcripción para corregir genes específicos del linaje, asegurando su expresión. » ella dijo. «Nos preguntamos hasta qué punto se requiere CAF-1 para mantener la organización de la cromatina específica de la célula durante la división celular».
Los autores tomaron como paradigma de estudio las células sanguíneas inmaduras que pueden autorrenovarse o convertirse en neutrófilos, que son células que no se dividen y presentan la primera línea de defensa de nuestro cuerpo contra los patógenos. Curiosamente, encontraron que CAF-1 es esencial no solo para mantener la autorrenovación de estas células sanguíneas inmaduras, sino también para preservar su identidad de linaje. Incluso una reducción moderada de los niveles de CAF-1 hizo que las células olvidaran su identidad y adoptaran una etapa de linaje mixto.
«Las células madre de neutrófilos que carecen de CAF-1 se vuelven más plásticas y coexpresan genes de diferentes linajes, incluidos los de los glóbulos rojos y las plaquetas», dijo Cheloufi. «Esto es muy intrigante desde la perspectiva de la biología del desarrollo».
A nivel molecular, el equipo encontró que CAF-1 normalmente mantiene sitios genómicos específicos compactados e inaccesibles para factores de transcripción específicos, especialmente uno llamado ELF1.
«Al observar la organización de la cromatina, encontramos una gran cantidad de sitios genómicos que están anormalmente abiertos y atraen ELF1 como resultado de la pérdida de CAF-1», dijo Murn. «Nuestro estudio apunta además a un papel clave de ELF1 en la definición del destino de varios linajes de células sanguíneas».
Los investigadores de la UCR utilizaron células sanguíneas inmaduras derivadas de la médula ósea de ratón y diseñadas para crecer en cultivos de tejidos. Validaron sus hallazgos in vivo utilizando un modelo de ratón en colaboración con Andrew Volk, un experto en hematología del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati y coautor del estudio.
Luego, a Cheloufi y sus colegas les gustaría comprender el mecanismo por el cual CAF-1 conserva el estado de la cromatina en sitios específicos y si este proceso funciona de manera diferente en diferentes tipos de células.
«Al igual que una ciudad, el genoma tiene su paisaje con puntos de referencia específicos», dijo Cheloufi. “Sería interesante saber con qué precisión CAF-1 y otras moléculas sostienen el ‘horizonte’ del genoma. Resolver este problema también podría ayudarnos a comprender cómo se podría manipular el destino de las células de manera predictiva Dado el papel fundamental de CAF-1 en el empaquetamiento del genoma durante la replicación del ADN, esperamos que actúe como un guardián general de la identidad celular. En principio, esto se aplicaría a todas las células que se dividen en numerosos tejidos, como las células del intestino, la piel, la médula ósea e incluso el cerebro».
Cheloufi, Murn y Volk se unieron al estudio con varios estudiantes de la UCR, incluido el primer autor Reuben Franklin, Yiming Guo, Shiyang He, Meijuan Chen, Carmen Chiem; así como numerosos colaboradores entre ellos Russell Rockne en City of Hope, Maria Ninova en UCR, y el Dr. David Sykes y Ruslan Sadreyev en el Hospital General de Massachusetts.
El estudio fue apoyado por el Departamento de Defensa, los Institutos Nacionales de Salud, la iniciativa de investigación biomédica City of Hope/UCR y el comité coordinador de investigación del cáncer de la UC.
El título del trabajo de investigación es «La regulación de la accesibilidad de la cromatina por parte de la histona acompañante CAF-1 sostiene la fidelidad del linaje».
