Cómo la interleucina-6 ayuda a prevenir el asma alérgica y la atopia al suprimir la señalización de la interleucina-2

El sistema inmunitario tiene un sistema biológico de telecomunicaciones: pequeñas proteínas conocidas como interleucinas que envían señales entre los glóbulos blancos de los leucocitos para controlar su defensa contra las infecciones o el cáncer incipiente. La interleucina-6, o IL-6, es uno de estos mediadores clave de la inflamación y puede, según sea necesario, provocar que el sistema inmunitario ataque contra los patógenos.

Sin embargo, los desequilibrios de IL-6 (demasiado o muy poco) pueden causar enfermedades, incluso en ausencia de infección. El exceso de IL-6 es central en la patogenia de reacciones inflamatorias como la enfermedad reumatoide y las tormentas de citoquinas, mientras que las mutaciones que interrumpen la señalización de IL-6 también son dañinas y causan trastornos alérgicos conocidos como atopia que afectan la piel, las vías respiratorias o el cuerpo, incluida la dermatitis atópica. inflamación alérgica de las vías respiratorias y síndrome de hiper-IgE, o HIES.

Se sabía que la pérdida de la señalización de IL-6 provocaba un aumento de las células T auxiliares 2 inflamatorias, o Th2. Las células T auxiliares actúan como generales, ordenando a otras células inmunitarias que entren en acción. Ahora, Beatriz Léon, Ph.D., y sus colegas de la Universidad de Alabama han descrito un mecanismo no reconocido de cómo la señalización interrumpida de IL-6 crea un sesgo Th2, así como el papel específico de la señalización de IL-6 en ese proceso. en Birmingham. Su estudiar se publica en Inmunología celular y molecular.

“Comprender cómo la IL-6 contribuye a suprimir la sensibilización alérgica puede ofrecer nuevas estrategias para prevenir la enfermedad atópica en pacientes con una señalización deficiente de la IL-6”, afirma Léon, profesor asociado del Departamento de Microbiología de la UAB.

El equipo de la UAB utilizó un modelo de ratón de inflamación alérgica de las vías respiratorias, inducida por el alérgeno de los ácaros del polvo doméstico, para impulsar una respuesta en la que el CD4 ingenuo⁺ Las células T se diferencian en células Th2. En el modelo, los ratones recibieron alérgeno intranasal durante tres días y luego fueron expuestos nuevamente al alérgeno dos semanas más tarde para inducir una reacción alérgica. En los experimentos, los investigadores utilizaron células T de diversos antecedentes genéticos y también utilizaron varios inhibidores biológicos, como anticuerpos contra las interleucinas o contra los receptores de las interleucinas.

Los investigadores descubrieron que se necesitaba la señalización de IL-6 en las células T específicas de alérgenos para suprimir el compromiso con el linaje Th2 dañino. Este mecanismo es distinto, pero complementario, de un mecanismo de supresión descrito previamente que involucra a la interleucina-12 y al factor de transcripción Tbet.

El equipo de la UAB descubrió que el compromiso del linaje de células Th2 dañinas en su modelo requería una señalización fuerte y prolongada por parte de la interleucina-2, o IL-2, en células incapaces de producir o responder a la IL-6. En las células T de tipo salvaje, la IL-6 interrumpe la señalización de IL-2 de forma temprana en la activación de las células T para inhibir el cebado de las células Th2.

De manera mecánica, la IL-6 actúa para regular al alza SOCS3, la proteína Supresión de la Señalización de Citoquinas 3, que es un inhibidor de retroalimentación negativa de ciertas citoquinas que se unen a los receptores en la superficie de las células. En ausencia de SOCS3, la unión de esas citocinas activa la vía de señalización interna JAK/STAT que conduce a una expresión génica alterada. Citocinas es un término general para las proteínas de señalización que incluyen no solo interleucinas, sino también interferones y factores de crecimiento.

Se sabe que SOCS3 inhibe la señalización interna al inhibir la actividad quinasa de la proteína JAK1. En apoyo adicional de su mecanismo, Léon y sus colegas encontraron que un inhibidor selectivo de JAK1 podía prevenir el cebado de células Th2 en células que no recibían señalización de IL-6, lo que demuestra que la supresión de IL-6 del sesgo dañino de Th2 actuó a través de la inhibición de la vía JAK/STAT.

El grupo de la UAB también descubrió que la IL-6 tenía que actuar temprano (los dos primeros días después de la preparación de las células T con el alérgeno de los ácaros del polvo doméstico) para desactivar la señalización de la IL-2.

«Tomados en conjunto, nuestros datos demuestran que la señalización de IL-6 en células T específicas de alérgenos es esencial para prevenir el desarrollo de Th2 al contrarrestar las señales pro-Th2 impulsadas por IL-2», dijo Léon. «Nuestros datos brindan información sobre los procesos inmunológicos detrás de las respuestas Th2 sesgadas en pacientes con señalización defectuosa de IL-6 o expuestos a factores ambientales que conducen a una disminución de la síntesis de IL-6».