El bloqueo breve de una molécula clave cuando se administra la única vacuna aprobada contra la tuberculosis mejora enormemente la protección a largo plazo contra la devastadora enfermedad en ratones, informan investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Texas esta semana en el Revista de inmunología. El hallazgo, si sigue siendo cierto en primates no humanos y ensayos clínicos, tiene el potencial de salvar millones de vidas.
La tuberculosis (TB) infecta a más de 10 millones de personas al año y mata a más de 1 millón al año. La vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG) se usa ampliamente para vacunar a los niños contra la tuberculosis, pero su eficacia disminuye con el tiempo. Investigadores de todo el mundo buscan vacunas y tratamientos más efectivos.
«Estamos muy emocionados de poder revertir la disminución de la eficacia de BCG al combinarlo con una terapia dirigida por el huésped en una sola dosis, lo que lo hace muy práctico para la clínica», dice Joanne Turner, PhD, vicepresidenta ejecutiva de Texas Biomed, Investigación y autor principal del artículo.
Décadas de investigación
Turner enfatizó que el hallazgo se basa en más de 20 años de investigación. A lo largo de su carrera, ha estado investigando el papel de una molécula, la interleucina-10 (IL-10) en la TB. La IL-10 normalmente ayuda a amortiguar la inflamación excesiva durante la infección, pero a través de numerosos estudios, Turner y sus colegas han encontrado que la IL-10 hace más daño que bien en la TB, demostrando definitivamente que impulsa la infección de TB.
En estudios anteriores, Turner y sus colegas bloquearon la IL-10 en diferentes momentos durante la infección (al final de la infección, las primeras tres semanas durante la infección) y eliminaron la IL-10 por completo. Todos los signos apuntaban a un mejor control de la tuberculosis y una supervivencia más prolongada. En el estudio actual, el equipo analizó lo que sucede si bloquean temporalmente la IL-10 antes de se produce la infección, al mismo tiempo que se administra la vacuna BCG.
Terapia dirigida al huésped + vacuna
Los investigadores combinaron la vacuna BCG con un anticuerpo que bloquea la actividad de la IL-10 durante aproximadamente una semana. Dado que el anticuerpo se dirige al huésped, no al patógeno, eso lo convierte en una «terapia dirigida al huésped». Le dieron la mezcla a los ratones de una sola vez, esperaron seis semanas para asegurarse de que el bloqueador de IL-10 ya no estuviera presente y que se hubiera generado la protección BCG, y luego expusieron a los ratones a la TB. Esos ratones controlaron la infección de TB durante casi un año, lo que es significativo para los ratones con una esperanza de vida normal de unos dos años. Por el contrario, los ratones que recibieron solo la vacuna BCG perdieron el control de la infección de TB en dos meses y tuvieron una inflamación y daño significativos en los pulmones. En particular, los ratones que recibieron la vacuna/bloqueador de IL-10 tenían niveles más altos de varias células inmunitarias de memoria a largo plazo, que son críticas para el control continuo de la TB.
«Esto demuestra que el desarrollo temprano de una respuesta inmunitaria es clave para controlar la infección de TB a largo plazo, y que la IL-10 inhibe el desarrollo de esa inmunidad a largo plazo», dice Turner. «Pero al bloquear brevemente la IL-10 al mismo tiempo que se administra la vacuna, permite que la vacuna y el sistema inmunitario hagan su trabajo, creando esas células inmunitarias de memoria de larga duración».
Los colaboradores de Texas Biomed planean investigar si la combinación es segura y efectiva en primates no humanos. Si esos resultados también son prometedores, la combinación podría pasar a ensayos clínicos en humanos. El equipo es optimista, especialmente porque la vacuna BCG ya se usa ampliamente y el bloqueador IL-10 se está probando contra otras enfermedades.
Los modelos importan
Experimentalmente, la IL-10 se había descartado un poco por jugar un papel importante en la TB, a pesar de que se detectó en humanos con TB. Pero esa conclusión se hizo en la cepa más común de ratón de investigación, que es bastante resistente a la TB y no produce mucha IL-10.
Turner comenzó a investigar una cepa de ratón diferente, llamada CBA/J, que es mucho más susceptible a la TB. Al trabajar con estos ratones, ella y sus colegas comenzaron a reconstruir el papel de la IL-10 y lo que sucede cuando se bloquea. Para mostrar definitivamente la función de una molécula, los investigadores a menudo eliminan el gen que codifica la molécula. Turner crió los ratones knock-out CBA/J IL-10, lo que requirió varios años de esfuerzo, y desde 2011 los ratones han sido fundamentales para demostrar que la IL-10 impulsa la TB. Estos ratones pueden incluso formar granulomas parecidos a los humanos, que son agregados celulares que se forman alrededor de la bacteria para evitar que se propague.
«Solo vimos eso porque estábamos trabajando en una cepa de ratón diferente a la cepa de ratón de laboratorio estándar», dice Turner. «Es gratificante que esos ratones knock-out que desarrollamos estén disponibles para que otros investigadores trabajen con ellos. La diversidad en los modelos animales es importante para comprender los puntos en común entre las especies que nos ayudan a comprender mejor las enfermedades humanas».
