Las mitocondrias son orgánulos autónomos (poseen su propio minicromosoma y ADN) que residen dentro de las células y se encargan de generar la energía química necesaria para alimentar las funciones esenciales para la vida y el bienestar.
Cuando están estresadas, dañadas o disfuncionales, las mitocondrias expulsan su ADN (ADNmt), oxidado y dividido, hacia el citosol, el líquido dentro de una célula en el que flotan los orgánulos, y más allá hacia el torrente sanguíneo, lo que desencadena la inflamación. En condiciones autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide, las cantidades de ADNmt oxidado circulante se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, los brotes y la respuesta de los pacientes a las terapias.
Una pregunta sin respuesta que ha plagado el campo es si el mtDNA oxidado es simplemente un biomarcador o indicador de enfermedad o algo más: un jugador crítico en la patología de la enfermedad.
En un nuevo estudio, publicado en la edición del 13 de julio de 2022 de la revista Inmunidad, Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, con colegas en otros lugares, describen la vía bioquímica que da como resultado la generación de ADNmt oxidado, cómo es expulsado por las mitocondrias y cómo desencadena la respuesta inflamatoria compleja y destructiva que sigue.
«Además de trazar una nueva vía responsable de la generación de fragmentos de mtDNA oxidado que provocan inflamación, este trabajo abre la puerta al desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios», dijo el autor principal del estudio, Michael Karin, PhD, Profesor Distinguido de Farmacología. y Patología en la Facultad de Medicina de UC San Diego.
Cuando los macrófagos, un tipo de glóbulo blanco que detecta infecciones y daños en los tejidos y dirige a otras células del sistema inmunitario para que respondan, se exponen a señales metabólicas de peligro, una de las respuestas inmediatas es que las mitocondrias absorban rápidamente los iones de calcio del citosol. , lo que da como resultado la generación de especies reactivas de oxígeno que conducen a la formación de mtDNA oxidado y la apertura de poros en las membranas mitocondriales a través de los cuales escapa el mtDNA oxidado.
«Sin embargo, este mtDNA oxidado es grande y antes de que pueda colarse a través de los poros mitocondriales, debe cortarse en fragmentos más pequeños», dijo Hongxu Xian, PhD, primer autor del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio de Karin. «Ese trabajo lo lleva a cabo una enzima llamada FEN1».
Una vez cortados por FEN1, los fragmentos de mtDNA oxidados ingresan al citosol donde pueden unirse con dos sensores diferentes: NLRP3 y cGAS. NLRP3 es parte de un complejo multiproteico llamado inflamasoma que activa las respuestas inflamatorias. cGAS es una enzima que genera una pequeña molécula que actúa como un mensajero químico para fomentar la producción de otras citocinas, proteínas que estimulan, reclutan y proliferan las células inmunitarias.
Juntos, NLRP3 y cGAS estimulan la inflamación, que en las enfermedades autoinmunes se ha descontrolado característicamente, lo que lleva al sistema inmunitario a atacar y destruir células y tejidos sanos.
Los nuevos hallazgos, dijo Xian, resaltan el papel crítico de FEN1 en alimentar el «fuego autoinflamatorio». Es importante destacar que Xian y sus colegas han demostrado que los inhibidores de FEN1 bloquean la señalización de NLRP3 y cGAS y, por lo tanto, previenen la aparición del proceso inflamatorio.
«Este trabajo es importante no solo porque puede explicar el origen y la patogenia de las enfermedades reumáticas comunes, sino que también puede conducir al desarrollo de nuevos biomarcadores y tratamientos para el lupus y la artritis», dijo Monica Guma, MD, PhD, profesora asociada. en la Facultad de Medicina de UC San Diego y reumatólogo de UC San Diego Health que no participó en el estudio.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Universidad de California – San Diego. Original escrito por Scott LaFee. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
