Cómo el cuerpo identifica las bacterias útiles

Trillones de bacterias y otros microbios prosperan en nuestros microbiomas intestinales y, durante la última década, los científicos se han vuelto cada vez más conscientes del papel vital que desempeñan en la creación de un entorno gastrointestinal saludable. Integradas en ese entorno microbiano diverso hay cientos de células del sistema inmunitario encargadas de protegerse de los invasores extraños, lo que deja a los científicos perplejos ante una pregunta importante: ¿cómo distinguen las defensas naturales del cuerpo las bacterias beneficiosas de las dañinas?

En un estudio publicado en Inmunidad, los investigadores del Programa de Enfermedades Infecciosas y Microbioma (IDMP) del Instituto Broad del MIT y Harvard y del Centro de Biología Computacional e Integrativa y del Departamento de Biología Molecular del Hospital General de Massachusetts han dado un nuevo paso para responder a esa pregunta. Usando un algoritmo computacional que desarrollaron para buscar secuencias de ADN formadoras de antígenos en genes microbianos, identificaron varios antígenos que fueron reconocidos, pero tolerados, por el sistema inmunitario.

Un antígeno, SusC, fue encontrado y tolerado por las células T de todas las personas sanas que observó el equipo. Sin embargo, en pacientes con la enfermedad de Crohn, una enfermedad intestinal inflamatoria que afecta a más de un millón de personas en los Estados Unidos, la respuesta de las células T hacia la SusC era muy diferente. Los investigadores sugieren que SusC y antígenos similares podrían usarse algún día para monitorear enfermedades y encontrar tratamientos para personas que padecen afecciones intestinales relacionadas con el sistema inmunitario.

«Para las personas que experimentan un brote en la enfermedad de Crohn, sus células T reconocen este antígeno del microbioma, pero en lugar de mostrar tolerancia, tienen una respuesta inflamatoria», dijo Daniel Graham, coautor del estudio y director de IDMP. genómica funcional, dijo. «Eso sugiere que tal vez podamos usar estas respuestas para monitorear la enfermedad en los pacientes».

A los ojos de una célula T

Antes de su experimento, Graham, el primer autor y estudiante graduado visitante Thomas Pedersen, el coautor principal y miembro central del instituto Ramnik Xavier, quien es el director del Programa de Inmunología de Broad y codirector del IDMP, y sus colegas predijeron que podría haber Existen varias razones por las que las células inmunitarias no atacan a los microbios intestinales beneficiosos. No estaba claro si las células T auxiliares, que identifican patógenos extraños en el cuerpo, estaban reconociendo y tolerando activamente los antígenos microbianos o simplemente estaban haciendo la vista gorda ante ellos. Una tercera teoría sugirió que la exposición periódica a los antígenos podría generar pequeñas respuestas inmunitarias a las que el cuerpo eventualmente se acostumbraría. La falta de datos para respaldar cualquiera de las teorías dejó a los investigadores en la oscuridad.

«Sin saber lo que ven las células T, no se pueden responder esas preguntas», explicó Graham.

Para comprender las perspectivas de las células T, el equipo contó con la ayuda de un programa informático que habían creado en 2018 llamado predictor de antígeno de células T originado en bacterias (BOTA). Originalmente desarrollado para estudiar ratones, BOTA permite a los científicos filtrar enormes cantidades de datos de secuencias genómicas bacterianas para predecir qué genes son responsables de codificar diferentes antígenos microbianos. Con varios cambios en el algoritmo BOTA para hacerlo aplicable a los humanos (al que llamaron hBOTA), el equipo comenzó a buscar antígenos comunes dentro del microbioma intestinal humano.

El análisis de hBOTA reveló más de 60 antígenos comunes, que consisten principalmente en pequeños fragmentos bacterianos, en los microbiomas de diferentes individuos. El equipo descubrió que las células T de los participantes sanos reconocían y toleraban activamente estos fragmentos sin generar una respuesta inflamatoria, una señal segura de que los antígenos desempeñaban algún papel en el ajuste de la actividad de las células T de los sujetos.

Los investigadores esperaban encontrar antígenos del microbioma intestinal «universales» que fueran tolerados por las células T de muchos, si no todos, los participantes humanos, lo que hace que el descubrimiento de SusC sea aún más emocionante. Determinaron que el antígeno es parte de un complejo que transporta nutrientes dentro de la célula bacteriana, lo que indica que SusC es esencial para la supervivencia y el crecimiento de muchos microbios y que su abundancia en el microbioma intestinal puede ser clave para su tolerabilidad.

«El programa de microbioma del Instituto Broad y los esfuerzos de la enfermedad de Crohn a lo largo de los años han avanzado desde la identificación del microbioma iniciador en pacientes con CD sin tratamiento previo, aclarando cómo los microbios educan al sistema inmunológico, vinculando metabolitos bacterianos específicos con la inflamación y ahora presentando un modelo para identificar epítopos microbianos que calman o activar las células T», dijo Xavier.

Posibilidades clínicas

El descubrimiento de SusC permitió al equipo mirar más allá de su experimento original y explorar cómo las células T de pacientes con enfermedades gastrointestinales reaccionan a las bacterias intestinales. Encontraron que las células T de los pacientes con enfermedad de Crohn reconocieron a SusC y montaron una respuesta inmune considerable, marcada por una alta producción de IL-17, una citocina proinflamatoria. Las células T de pacientes sanos, por el contrario, reaccionaron a SusC produciendo IL-10, que tiene un marcado efecto antiinflamatorio.

El equipo cree que puede ser posible usar SusC y antígenos similares para controlar la progresión de la enfermedad de Crohn, lo que podría permitir a los médicos predecir los brotes de la enfermedad antes de que sucedan. Ahora están trabajando para comprender mejor los mecanismos detrás de la reacción del sistema inmunitario a los antígenos bacterianos, lo que algún día puede conducir al desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Crohn y otras enfermedades inflamatorias del intestino.

«Hemos demostrado en este estudio que la respuesta de las células T al microbioma es muy dinámica», dijo Graham. «Si podemos comprender los mecanismos que subyacen a estos procesos, tal vez podamos diseñar terapias dirigidas para intervenir y mantener la tolerancia al microbioma».