ClearTau: una nueva herramienta para estudiar enfermedades neurodegenerativas

Los científicos de la EPFL han desarrollado ClearTau, un método y una plataforma innovadores para reconstruir agregados de la proteína Tau que se encuentra en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. El avance puede acelerar el desarrollo de diagnósticos y terapias dirigidas para los trastornos relacionados con Tau.

Tau es una proteína que se encuentra en el cerebro humano y juega un papel importante en el mantenimiento de la estructura y función de las células nerviosas. Cuando la proteína tau adopta formas anormales, puede formar grumos y marañas, conocidas como fibrillas tau, que interrumpen la comunicación entre las células nerviosas. La fibrilación de tau se ha implicado durante mucho tiempo en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y otras «tauopatías».

Comprender cómo se forman y se propagan las fibrillas Tau a diferentes partes del cerebro es crucial para desarrollar tratamientos para detener o ralentizar la progresión de estas enfermedades. Sin embargo, los estudios se han visto obstaculizados por el hecho de que inducir el mal plegamiento y la agregación de Tau requiere la adición de cofactores como la heparina.

Mientras tanto, las fibrillas tau resultantes muestran diferencias significativas en la estructura y morfología en comparación con las observadas en los tejidos cerebrales de los pacientes. Esto ha dificultado el desarrollo de medicamentos y herramientas de imágenes que rastreen la formación y propagación de agregados Tau en el cerebro o neutralicen sus propiedades causantes de enfermedades.

Ahora, los científicos de la EPFL han desarrollado ClearTau, un método innovador, rápido, económico y eficaz para producir fibrillas Tau sin necesidad de cofactores. ClearTau hace posible reconstruir la complejidad de los agregados que se encuentran en los cerebros de los pacientes que padecen tauopatías y desarrollar terapias y herramientas de imagen específicas para la enfermedad.

Publicado en Comunicaciones de la naturaleza, ClearTau fue co-inventado por Galina Limorenko, Ph.D. estudiante de la Escuela de Ciencias de la Vida de EPFL, y su supervisor, el profesor HIlal Lashuel. ClearTau utiliza heparina que se pega («inmoviliza») previamente en las superficies de los tubos utilizados para fabricar fibrillas Tau y produce grandes cantidades de fibrillas Tau limpias más rápido que los métodos anteriores.

«La idea de Tau transparente se inspiró en la tecnología que se emplea a menudo en los dispositivos médicos, como los equipos de diálisis o de perfusión de sangre, donde la inmovilización de las moléculas de heparina en el tubo interno se utiliza para prevenir la formación de coágulos de sangre y evitar su fuga al torrente sanguíneo», dice. Limorenko. «Pensé, ¿por qué no aplicar esto a Tau?»

Limorenko y Lashuel pensaron que podrían usar heparina inmovilizada u otros cofactores conocidos por inducir la agregación de Tau para empujar a la proteína a cambiar su forma y agregación. «Debido a que estos cofactores están adheridos a la superficie del tubo, no se atascarán dentro de las fibrillas Tau en crecimiento, cambiarán su estructura o alterarán sus interacciones normales con otras moléculas», dice Limorenko. «Lo intentamos y funcionó».

Al probar su nuevo método, el equipo de investigación descubrió que ClearTau puede producir eficientemente las seis isoformas de Tau, así como versiones truncadas y mutantes, incluso en presencia de otras moléculas de cofactor además de la heparina, como ARN y ATP.

ClearTau supera las limitaciones de los métodos anteriores que requerían mucho tiempo o usaban componentes de cofactores no caracterizados.

Las fibrillas ClearTau son morfológicamente consistentes dentro de las isoformas individuales de Tau y muestran propiedades clave que las hacen similares a sus contrapartes naturales, como ser positivas al colorante indicador de amiloide, una alta propensión a unirse al ARN y capacidad de siembra: la capacidad de los agregados de ClearTau para inducir la agregación de otras proteínas Tau en las neuronas, un «efecto dominó» que da lugar a tauopatías.

«Creemos que este trabajo representa un gran avance en el campo de la investigación de la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades neurodegenerativas en general», dice Lashuel.

«Las fibrillas y agregados de tau en el cerebro están decorados con diferentes tipos de modificaciones químicas e interactúan con otras moléculas no proteináceas, cuya identidad aún se desconoce. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de métodos que permitan reconstruir la complejidad bioquímica y estructural de los agregados patológicos Tau asociados a la enfermedad».

Lashuel agrega: «Al combinar el método ClearTau con otras tecnologías en las que nuestro laboratorio ha sido pionero a lo largo de los años, y poder decorar moléculas Tau con modificaciones químicas similares a las que se encuentran en las enfermedades, ahora tenemos una plataforma poderosa que nos permite por primera vez Es hora de detectar e identificar las condiciones que producen agregados Tau que son química y estructuralmente similares a las formas patológicas derivadas del cerebro».

«Esto puede ayudarnos a desarrollar modelos relevantes para la enfermedad, diseñar y validar terapias novedosas, identificar nuevos agentes de imágenes para el diagnóstico temprano, monitorear la progresión de la enfermedad y evaluar la eficacia de nuevas terapias».