Científicos identifican nuevo mecanismo cerebral implicado en la búsqueda impulsiva de cocaína en ratas

Los investigadores han descubierto que bloquear ciertos receptores de acetilcolina en la habénula lateral (LHb), un área del cerebro que equilibra la recompensa y la aversión, hace que sea más difícil resistirse a buscar cocaína en un modelo de comportamiento impulsivo en ratas. Estos hallazgos identifican un nuevo papel para estos receptores que pueden representar un objetivo futuro para el desarrollo de tratamientos para el trastorno por consumo de cocaína. Actualmente no hay medicamentos aprobados para tratar el trastorno por consumo de cocaína.

Publicado en El Diario de la Neurociencia, el estudio fue apoyado por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA), parte de los Institutos Nacionales de Salud. En 2020, más de 41 000 personas murieron por sobredosis de drogas que involucraban estimulantes, incluidas la cocaína y la metanfetamina. El desarrollo de medicamentos seguros y efectivos que ayuden a tratar las adicciones a la cocaína y otros estimulantes es fundamental para ampliar las opciones que se ofrecen a las personas que buscan tratamiento y ayudar a mantener la recuperación.

«Este descubrimiento brinda a los investigadores un objetivo nuevo y específico para resolver un problema que ha sido esquivo durante mucho tiempo: el desarrollo de tratamientos para la adicción a la cocaína», dijo la directora del NIDA, Nora Volkow, MD. herramienta para la atención clínica podría salvar vidas de sobredosis y mejorar drásticamente la salud y la calidad de vida».

Los investigadores de la ciencia de la adicción están particularmente interesados ​​en la LHb como objetivo para el desarrollo de tratamientos futuros debido a su posición como interfaz entre las regiones del cerebro involucradas con el razonamiento y otros procesos de pensamiento de orden superior y aquellos que median la emoción y la recompensa, factores que se sabe que están asociados con el uso de sustancias. trastornos, así como los trastornos depresivos mayores. Por ejemplo, estas áreas están involucradas en la regulación de comportamientos como abstenerse de una recompensa cuando se determina que no es «beneficiosa».

Sobre la base de trabajos anteriores que establecieron la importancia de la señalización del receptor de LHb y acetilcolina en la búsqueda impulsiva de cocaína, este estudio define aún más los mecanismos celulares a través de los cuales las neuronas LHb regulan este comportamiento. Los investigadores utilizaron un paradigma de comportamiento llamado modelo Go/NoGo en ratas. En este modelo, las ratas fueron entrenadas para autoadministrarse cocaína, donde una palanca de presión condujo a una inyección de la droga. A esto le siguió un entrenamiento específico en la tarea Go/NoGo donde la cocaína estaba disponible cuando las luces estaban encendidas (Go), pero no cuando las luces estaban apagadas (NoGo). Los animales rápidamente aprendieron a dejar de responder cuando la cocaína no estaba disponible.

Luego, los investigadores manipularon químicamente la LHb para evaluar el impacto en la capacidad de las ratas para retener su respuesta a la cocaína. Descubrieron que la inhibición de la respuesta a la cocaína se vio afectada al bloquear un tipo específico de receptor muscarínico de acetilcolina, conocido como M₂Rs, con un fármaco experimental llamado AFDX-116, y no con un fármaco llamado pirenzepina que bloquea otros receptores muscarínicos de acetilcolina conocidos como M₁Rs. Así, cuando M₂Las R se bloquearon en LHb, los roedores ya no pudieron dejar de responder a la cocaína incluso cuando no estaba disponible (la condición «NoGo»), a pesar del entrenamiento. Esto indica que el aumento de LHb M₂La función R puede representar un objetivo potencial para tratar la búsqueda impulsiva de drogas y los trastornos por consumo de sustancias.

Los investigadores también estudiaron los mecanismos celulares por los cuales M₂Rs altera la actividad neuronal de LHb al medir los cambios en la actividad eléctrica de estas neuronas en respuesta a fármacos similares a la acetilcolina. Aunque estas drogas redujeron las entradas tanto excitatorias como inhibitorias en las neuronas LHb, hubo un aumento neto en la inhibición, lo que puede explicar la capacidad de la acetilcolina para limitar la búsqueda impulsiva de cocaína.

«La LHb actúa como una interfaz entre el pensamiento racional en el cerebro anterior y la modulación de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina que se originan en el cerebro medio, que son importantes para regular los procesos de decisión y las emociones», dijo Carl Lupica, Ph.D., jefe de la Sección de Investigación de Electrofisiología de la Rama de Neurociencia Computacional y de Sistemas del NIDA. «Si bien los resultados inmediatos de este estudio están relacionados con la búsqueda de cocaína, también hay mayores implicaciones para la impulsividad en relación con otras drogas, así como con afecciones psiquiátricas como el trastorno obsesivo-compulsivo. Nuestros estudios futuros explorarán la relación entre la actividad de LHb y comportamiento impulsivo relacionado con otras drogas como el cannabis y opioides como la heroína».

Aunque apuntando a M₂Rs es prometedor, hay desafíos porque el sistema de acetilcolina muscarínico está involucrado en todo, desde regular la frecuencia cardíaca, afectar el mareo por movimiento y controlar la vasodilatación, por ejemplo. Estos receptores también se encuentran en todo el cuerpo, incluidas muchas otras regiones del cerebro. Se necesita más investigación para desarrollar formas de apuntar a la M₂Rs en la LHb sin causar una cascada de efectos secundarios y, como primer paso, estos investigadores ahora están tratando de identificar en qué parte del cerebro se origina la acetilcolina liberada en la LHb.