Científicos identifican los mecanismos que conducen a la resistencia al tratamiento del cáncer de pulmón con Sotorasib

Según las últimas cifras publicadas por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en 2023 se diagnosticarán en España más de 30.000 nuevos casos de cáncer de pulmón, lo que lo convierte en el segundo tipo de cáncer más frecuente en este país. Además de su alta prevalencia, su tasa de supervivencia a 5 años es una de las más bajas de todos los cánceres. De hecho, el cáncer de pulmón es, con mucho, el cáncer más mortal: causó más de 22 000 muertes en 2021.

Las terapias personalizadas, dirigidas a la biología específica de cada tipo de tumor, son uno de los grandes avances en la investigación del cáncer en las últimas décadas, su éxito se debe a que actúan específicamente sobre genes y proteínas implicadas en el crecimiento y supervivencia de las células cancerosas. Dado que el gen KRAS está mutado en una cuarta parte de los cánceres de pulmón, las terapias personalizadas contra este gen mutado supondrían un gran avance en el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón.

De hecho, 2021 fue un año significativo en el abordaje del cáncer de pulmón porque se aprobó en EE. UU. el primer fármaco personalizado (Sotorasib), dirigido a la mutación KRAS más frecuente en el cáncer de pulmón, que es una consecuencia directa del tabaquismo. Específicamente, Sotorasib inhibe el mutante KRASG^12C isoforma. Cada año, aproximadamente 3.000 personas recién diagnosticadas podrían beneficiarse de Sotorasib en España.

Sin embargo, la mayoría de los pacientes desarrollan rápidamente resistencia al fármaco y el tratamiento deja de ser eficaz. El grupo liderado por Matthias Drosten, del Centro de Investigaciones Oncológicas (CSIC-Universidad), está estudiando cómo surge la resistencia a Sotorasib, para desarrollar mejores estrategias de prevención.

El grupo utiliza modelos de ratón modificados genéticamente, cuyas mutaciones en KRAS y otros genes mutados desencadenan el desarrollo de tumores agresivos similares a los de los humanos. “Hemos visto que una de las mejores estrategias para tratar estos tumores es inhibir KRAS, porque en un segundo modelo de ratón hemos encontrado regresión del tumor y cura en todos los casos cuando se elimina por completo el gen KRAS mutado”, dice Matthias Drosten.

Los tumores se adaptan a la droga.

Se ha demostrado que la resistencia se produce porque los tumores pueden adaptarse rápidamente a la presencia del inhibidor. El tratamiento pierde eficacia porque las células tumorales de pulmón, en respuesta al tratamiento, aumentan las copias del gen KRAS.

Además, en este estudio se ha detectado una segunda causa que explica la resistencia a los fármacos y la disminución de la actividad de los fármacos: se activan programas transcripcionales (que permiten la conversión del ADN en ARN) que aumentan la modificación química de los fármacos.

“Estos mecanismos estudiados en el ratón –señala Marina Salmón, investigadora del grupo de Oncología Experimental del CNIO y primera autora del estudio– también están presentes en algunos tumores humanos. Por tanto, los resultados de esta investigación pueden ayudar a identificar nuevos formas de tratamiento adaptadas a cada paciente.»

Hacia nuevos tratamientos personalizados

Esta investigación abre la puerta al diseño de nuevos tratamientos personalizados basados ​​en las siguientes evidencias. Por un lado, se ha encontrado que las células tumorales con amplificación génica pierden su aptitud física cuando ya no están expuestas al inhibidor, lo que podría ayudar a definir nuevas pautas de tratamiento. Por otro lado, otros fármacos pueden dirigirse a otras moléculas, como las proteínas NF-kB y STAT3, también identificadas en este estudio como posibles mediadores de resistencia en células tumorales de pulmón.

En el caso de que se detecte resistencia a través de NF-kB y STAT3, es probable que los inhibidores contra estas moléculas sean efectivos para revertir la resistencia.

Con una amplia variedad de mecanismos de resistencia identificados, los pacientes con cáncer de pulmón con la mutación KRAS que no responden a los tratamientos deberán someterse a un análisis personal para detectar qué tipo de resistencia han desarrollado las células para poder personalizar el tratamiento.

Otro reto derivado de esta investigación, que ayudaría a aumentar la supervivencia en el cáncer de pulmón, sería desarrollar una terapia similar a la eliminación completa del oncogén KRAS de las células cancerosas.

En resumen, señala Drosten, “esta investigación debería animar a otros investigadores ya la industria farmacéutica a seguir desarrollando nuevas terapias dirigidas contra KRAS”.

El estudio se publica en el Revista de investigación clínica.