CAR-T-cell se muestra prometedor en pacientes con linfoma del cerebro y la médula espinal en un ensayo inicial

Una terapia de células CAR-T conocida como axicabtagene ciloleucel (axi-cel) es segura y muestra signos alentadores de eficacia en un pequeño ensayo piloto que involucra a pacientes con linfoma del cerebro y/o de la médula espinal, informan investigadores del Dana-Farber Cancer Institute en la 64.ª reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH).

La investigación presenta un estudio molecular en profundidad de células CAR-T individuales aisladas de la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes, que rodea el cerebro y la médula espinal. Este análisis sin precedentes, realizado en colaboración con el Laboratorio de Inmunología de Sistemas y Terapéutica Celular (CTSI), dirigido por Leslie Kean, MD, Ph.D., en Dana-Farber y el Boston Children’s Hospital, revela una sorprendente diferencia entre los dos CAR-T -poblaciones celulares: las células en el líquido cefalorraquídeo muestran una firma molecular que indica la activación de la vía del interferón, un paso importante en la recuperación del sistema inmunitario. Estos estudios se informan en dos resúmenes orales en ASH. «Para muchos pacientes con linfoma del sistema nervioso central, no hay grandes opciones de tratamiento», dijo Caron Jacobson, MD, MMSc de Dana-Farber, quien dirigió el ensayo y presentará los hallazgos en ASH. «Nuestros primeros resultados sugieren que expandir la aplicabilidad de las células CAR-T a esta indicación podría mejorar los resultados de los pacientes».

Los linfomas pueden comenzar dentro del cerebro o la médula espinal, o los tumores pueden diseminarse a esos sitios (conocidos colectivamente como el sistema nervioso central o SNC) después de que se originan en otras partes del cuerpo. Si bien la biología subyacente de estos linfomas del SNC primarios y secundarios puede ser bastante diferente, estos cánceres a menudo son difíciles de tratar, especialmente una vez que los tumores evaden los tratamientos estándar. En ese caso, los pacientes normalmente no viven más de 2 años.

Las células CAR-T, que se fabrican a partir de las propias células T que combaten la enfermedad de los pacientes y se vuelven a cablear genéticamente para unir y destruir tumores, han demostrado su eficacia en otras formas de linfoma. Pero su eficacia no ha sido ampliamente estudiada en el cerebro y la médula espinal. Jacobson y sus colegas sabían que las células CAR-T pueden acceder al cerebro a partir de investigaciones anteriores, pero las toxicidades neurológicas que pueden surgir durante el tratamiento generaron preocupaciones sobre el despliegue de la terapia contra los objetivos del SNC. Por este motivo, el equipo se embarcó en un ensayo clínico piloto para evaluar la seguridad de axi-cel para el linfoma del SNC primario y secundario.

El ensayo se diseñó intencionalmente con pausas para evaluar la seguridad en múltiples puntos, y si en algún momento surgían dos o más toxicidades que limitaban el tratamiento, los investigadores enmendarían el protocolo del ensayo. Sin embargo, el estudio pudo continuar sin interrupción. Los investigadores inscribieron a los pacientes en dos cohortes, la primera para aquellos con linfoma solo en el SNC y la segunda para pacientes con linfoma tanto en el cuerpo como en el SNC.

Los resultados de 9 pacientes inscritos en la primera cohorte se informarán en ASH. Hasta la fecha, todos los pacientes han recibido tratamiento con axi-cel y están al menos 1 mes después del tratamiento. El 78% de los pacientes vio que sus tumores se reducían o desaparecían debido al tratamiento, y el 67% de los pacientes mostró una respuesta completa, en la que sus tumores desaparecieron. La duración de estas respuestas fue de 10 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de casi un año y la mediana de supervivencia general fue de 19 meses. Aunque se requieren más estudios clínicos, los datos sugieren que axi-cel produce respuestas que son potencialmente más duraderas que los tratamientos actuales para el linfoma del SNC.

El estudio molecular se realizó en el laboratorio del Dr. Kean y fue dirigido por Ulrike Gerdemann, MD de Dana-Farber (también del Boston Children’s Hospital), Alexandre Albanese, Ph.D., del Boston Children’s Hospital, y James Kaminski, Ph.D. , que ocupa puestos en el Boston Children’s Hospital y el Broad Institute. El equipo recolectó sangre y LCR de pacientes inscritos en la primera cohorte. Las muestras de LCR se recolectaron a través de un puerto especializado, conocido como reservorio Ommaya, que se encuentra justo debajo del cuero cabelludo y permite acceder al LCR con más frecuencia y menos dolor que con una punción lumbar tradicional.

Las muestras de sangre y LCR se recolectaron diariamente durante el período en que las células CAR-T proliferan más rápidamente en el cuerpo (días 5 a 9 después del tratamiento con células axi). Tanto las células CAR-T como las no CAR-T se aislaron y analizaron utilizando técnicas avanzadas de células individuales, incluida la secuenciación de ARN de células individuales y la secuenciación de células individuales de receptores de células T.

«Este enfoque nos brinda una oportunidad sin precedentes para explorar el entorno inmunológico del sistema nervioso central y determinar cómo se compara con la sangre periférica», dijo Gerdemann. «Además, podemos comparar poblaciones de células idénticas tanto en la sangre como en el LCR, obteniendo una imagen de alta resolución de la dinámica de las células T y una comprensión más profunda de lo que impulsa las respuestas terapéuticas».

Gerdemann, Kaminski, Albanese y sus colegas analizaron más de 125 000 células individuales, lo que representa un avance técnico y clínico. proeza. La amplitud y profundidad de la investigación de los investigadores les permitió revelar una firma molecular, exclusiva de las células CAR-T en el LCR, que podría ser importante para impulsar las respuestas antitumorales. Esta firma revela que las células CAR-T del LCR están altamente activadas y han activado la vía del interferón, que es importante para la actividad inmunitaria.

«Estudios adicionales de estas células prometen arrojar aún más luz sobre su biología única y sus actividades en el cuerpo», dijo Kaminski. «Este ha sido un esfuerzo realmente tremendo y estamos extremadamente agradecidos con los pacientes, los médicos y los investigadores involucrados que lo hicieron posible».

Jacobson presentará la investigación de su equipo durante la Sesión 626, Resumen 440 el domingo 11 de diciembre a las 9:45 am CST.

Gerdemann presentará los hallazgos de su grupo durante la Sesión 704, Resumen 165 el sábado 10 de diciembre a las 12:30 p. m. CST.