Calmar las neuronas sobreexcitadas puede proteger el cerebro después de un accidente cerebrovascular

Un nuevo estudio ha llevado a los científicos a reconsiderar una idea que alguna vez fue popular pero controvertida en la investigación del accidente cerebrovascular.

Los neurocientíficos habían creído que después de un derrame cerebral, calmar las neuronas sobreexcitadas podría evitar que liberaran una molécula tóxica que puede matar las neuronas ya dañadas por la falta de oxígeno. Esta idea fue respaldada por estudios en células y animales, pero perdió apoyo a principios de la década de 2000 después de que numerosos ensayos clínicos no lograron mejorar los resultados para los pacientes con accidente cerebrovascular.

Pero un nuevo enfoque ha arrojado evidencia de que la idea puede haber sido descartada demasiado precipitadamente. Los nuevos hallazgos están disponibles en línea en la revista Cerebro.

Al escanear los genomas completos de casi 6,000 personas que habían sufrido accidentes cerebrovasculares, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis identificaron dos genes asociados con la recuperación dentro de las primeras 24 horas fundamentales después del accidente cerebrovascular. Los eventos, buenos o malos, que ocurren en el primer día ponen a los pacientes con accidente cerebrovascular en su camino hacia la recuperación a largo plazo. Ambos genes resultaron estar involucrados en la regulación de la excitabilidad neuronal, proporcionando evidencia de que las neuronas sobreestimuladas influyen en los resultados de los accidentes cerebrovasculares.

«Ha habido esta pregunta persistente sobre si la excitotoxicidad realmente es importante para la recuperación del accidente cerebrovascular en las personas», dijo el coautor principal Jin-Moo Lee, MD, Ph.D., profesor Andrew B. y Gretchen P. Jones y jefe del Departamento. de Neurología. «Podemos curar un accidente cerebrovascular en un ratón usando bloqueadores de la excitotoxicidad. Pero en humanos realizamos numerosos ensayos clínicos y no pudimos mover la aguja. Hasta el último de ellos fue negativo. En este estudio, de 20,000 genes, la parte superior dos aciertos genéticos apuntan a mecanismos que involucran la excitación neuronal. Eso es bastante notable. Esta es la primera evidencia genética que muestra que la excitotoxicidad es importante en las personas y no solo en los ratones».

Cada año, casi 800 000 personas en los EE. UU. sufren accidentes cerebrovasculares isquémicos, el tipo de accidente cerebrovascular más común. Los accidentes cerebrovasculares isquémicos ocurren cuando un coágulo bloquea un vaso sanguíneo y corta el oxígeno a una parte del cerebro, lo que provoca entumecimiento repentino, debilidad, confusión, dificultad para hablar u otros síntomas. Durante las próximas 24 horas, los síntomas de algunas personas continúan empeorando mientras que los de otras se estabilizan o mejoran.

En la década de 1990, Dennis Choi, MD, Ph.D., entonces jefe del Departamento de Neurología de la Universidad de Washington, realizó una investigación pionera sobre la excitotoxicidad en los accidentes cerebrovasculares. Él y otros demostraron que el accidente cerebrovascular puede hacer que las neuronas liberen grandes cantidades de glutamato, una molécula que transmite mensajes de excitación entre las neuronas. Las neuronas liberan glutamato constantemente como parte del funcionamiento normal del sistema nervioso, pero demasiado a la vez puede ser tóxico. Los esfuerzos para traducir esta investigación básica en terapias para las personas no dieron resultado y, finalmente, las compañías farmacéuticas dejaron que sus programas de desarrollo de fármacos antiexcitotóxicos caduquen.

Pero Lee, quien anteriormente trabajó en excitotoxicidad con Choi, no se dio por vencido. Se asoció con el investigador en genética y coautor principal Carlos Cruchaga, Ph.D., profesor de neurología Barbara Burton y Reuben M. Morriss III y profesor de psiquiatría; la primera autora Laura Ibañez, Ph.D., profesora asistente de psiquiatría; y la coautora Laura Heitsch, MD, profesora asistente de medicina de emergencia y neurología, para abordar la cuestión de qué impulsa la lesión cerebral posterior al accidente cerebrovascular. El equipo identificó a las personas que habían sufrido accidentes cerebrovasculares y buscaron diferencias genéticas entre las que recuperaron naturalmente una función sustancial el primer día y las que no.

Como miembros del Consorcio Internacional de Genética del Accidente Cerebrovascular, el equipo de investigación pudo estudiar a 5.876 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico de siete países: España, Finlandia, Polonia, Estados Unidos, Costa Rica, México y Corea del Sur. Midieron la recuperación o el deterioro de cada persona durante el primer día utilizando la diferencia entre sus puntajes en la Escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) a las seis y 24 horas después de que aparecieron los primeros síntomas. La escala mide el grado de deterioro neurológico de una persona en función de medidas como la capacidad de responder preguntas básicas como «¿Cuántos años tienes?»; para realizar movimientos como levantar el brazo o la pierna; y sentir sensación cuando se toca.

Los investigadores realizaron un estudio de asociación de todo el genoma al escanear el ADN de los participantes en busca de variaciones genéticas relacionadas con el cambio en sus puntajes en la escala de accidentes cerebrovasculares del NIH. Los dos primeros resultados fueron genes que codificaban las proteínas ADAM23 y GluR1. Ambos están relacionados con el envío de mensajes excitatorios entre neuronas. ADAM23 forma puentes entre dos neuronas para que las moléculas de señalización como el glutamato puedan pasar de una a otra. GluR1 es un receptor de glutamato.

«Comenzamos sin hipótesis sobre el mecanismo de la lesión neuronal», dijo Cruchaga. «Comenzamos con la suposición de que algunas variantes genéticas están asociadas con la recuperación del accidente cerebrovascular, pero no adivinamos cuáles son. Probamos cada gen y región genética. Así que el hecho de que un análisis imparcial arrojó dos genes involucrados en la excitotoxicidad dice nosotros que debe ser importante».

En los años transcurridos desde que se abandonó el desarrollo de fármacos antiexcitotóxicos, los fármacos anticoagulantes se han convertido en el estándar de atención para el accidente cerebrovascular isquémico. Dichos medicamentos tienen como objetivo restaurar el flujo sanguíneo para que el oxígeno, y cualquier otra cosa en el torrente sanguíneo, incluidos los medicamentos, pueda llegar al tejido cerebral afectado. En consecuencia, las terapias neuroprotectoras experimentales que fallaron en el pasado podrían ser más efectivas ahora que tienen más posibilidades de llegar al área afectada.

«Sabemos que ese primer período de 24 horas tiene el mayor impacto en los resultados», dijo Lee. «Más allá de las 24 horas, hay rendimientos decrecientes en términos de influencia en la recuperación a largo plazo. En este momento, no tenemos ningún agente neuroprotector para las primeras 24 horas. Muchos de los estudios originales con agentes antiexcitotóxicos se realizaron a la vez. cuando no estábamos seguros del mejor diseño de prueba. Hemos aprendido mucho sobre el accidente cerebrovascular en las últimas décadas. Creo que es hora de volver a examinarlo».