Los biólogos que tratan de crear modelos de laboratorio del crecimiento temprano de un embrión humano han dado un gran paso adelante. En preprints publicados en línea el jueves y viernes, cuatro equipos de investigación informaron que usaron varios tipos de células madre humanas, algunas modificadas genéticamente, para crear embriones sucedáneos que se parecen mucho a los embriones reales que tienen hasta 14 días de edad, replicando un período en el desarrollo humano que es muy difícil de estudiar.
La avalancha de artículos se desencadenó cuando la líder de un grupo, la bióloga del desarrollo Magdalena Zernicka-Goetz, describió brevemente los resultados de su equipo en la reunión de la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre (ISSCR) en Boston el miércoles por la mañana. Otros científicos aún están evaluando las afirmaciones de los cuatro grupos, pero algunos ya están impresionados. «La similitud con el embrión natural es notable, casi asombrosa», dice el biólogo del desarrollo Jesse Veenvliet del Instituto Max Planck de Biología y Genética de Células Moleculares sobre las imitaciones de embriones de un laboratorio dirigido por el biólogo de células madre Jacob Hanna del Instituto de Ciencias Weizmann. .
Además de aclarar el desarrollo humano temprano, los nuevos modelos de embriones podrían ayudar a los investigadores a comprender mejor los defectos de nacimiento y probar la seguridad de los medicamentos utilizados durante el embarazo. Pero plantean problemas complicados. La ley del Reino Unido, por ejemplo, prohíbe la investigación en embriones donados para fertilización in virto (FIV) que tengan más de 14 días. Pero debido a que estos nuevos modelos se forman a partir de células madre humanas, no de óvulos y espermatozoides, esa ley no se aplica a ellos. El estatus ético y moral de creaciones como estas también permanece sin resolver. Los modelos de embriones son «un tema de discusión moral significativa y de preocupación moral significativa», dice el especialista en ética J. Benjamin Hurlbut de la Universidad Estatal de Arizona.
Los científicos han estimulado previamente a las células madre humanas para que formen estructuras que se parecen mucho al blastocisto, la etapa embrionaria que comienza alrededor de 5 días después de la fertilización y se implanta en el útero. Estos blastocistos de imitación, conocidos como blastoides, ayudan a los investigadores a investigar los eventos relacionados con la implantación, que pueden ser clave para la infertilidad. Pero los blastoides se estancan en el desarrollo, lo que dificulta la investigación de los cambios que ocurren un poco más tarde. El período de desarrollo humano inmediatamente después de la implantación es “verdaderamente una caja negra”, dice Hanna.
Una forma en que los investigadores han tratado de profundizar en los eventos posteriores a la etapa de blastocisto es mediante la producción de embriones sucedáneos a partir de células madre de ratón. El año pasado, por ejemplo, Hanna y sus colegas cultivaron esas células en imitaciones de embriones que lucían un corazón palpitante, los rudimentos de un cerebro y una médula espinal, y músculos incipientes.
Para crear modelos similares de desarrollo humano, Hanna y su equipo comenzaron con líneas celulares previamente cultivadas a partir de embriones humanos tempranos y con células madre convertidas a partir de células adultas. Un buen imitador debe contener no solo las células del embrión propiamente dicho, sino también las células que producen los llamados tejidos extraembrionarios que ayudan a nutrir a la descendencia en crecimiento, como la placenta y el cordón umbilical. Usando medios de cultivo celular desarrollados por otros científicos y mezclas que ellos mismos elaboraron, los investigadores empujaron sus células madre para que se especializaran en linajes de células extraembrionarias que se encuentran en un embrión genuino. Luego permitieron que estos linajes se mezclaran con las células madre. Los grupos de células resultantes mostraron señas de identidad de embriones posteriores al blastocisto, informa el equipo en su artículo sobre el servidor de preimpresión Biorxiv.
Zernicka-Goetz, que divide su investigación entre la Universidad de Cambridge y el Instituto de Tecnología de California, y sus colegas adoptaron un enfoque diferente. Ellos también habían cultivado previamente células madre de ratón en estructuras celulares que recuperan los eventos posteriores a la implantación. En el nuevo trabajo, dirigido por el estudiante de doctorado de Cambridge Bailey Weatherbee, generaron linajes de células extraembrionarias a partir de dos tipos de células madre embrionarias humanas que habían sido modificadas genéticamente para diferenciarse en los tipos de tejido cuando se expusieron al antibiótico doxiciclina. Luego, los científicos mezclaron los resultados con células madre embrionarias humanas no modificadas, y los tres tipos de células se fusionaron para producir grupos similares a embriones. «Estas estructuras no recapitulan todos los aspectos del embrión, sino que sirven como una herramienta complementaria para que estudiemos… etapas clave del desarrollo», dice Weatherbee.
Algunos investigadores en el campo argumentan que los embriones sintéticos de este grupo, que los científicos describen en una preimpresión publicado en bioRxiv el jueves, no duplique embriones naturales con tanta precisión como los imitadores producidos por Hanna y sus colegas porque les faltan algunos linajes celulares y su organización no está bien definida. Sin embargo, el biólogo celular David Glover de Caltech, quien es un colega cercano de Zernicka-Goetz pero no coautor del artículo, señala que dos características importantes de los embriones reales están presentes en las imitaciones de Cambridge: los predecesores de los espermatozoides y los óvulos y los comienzos del amnios, la estructura similar a una membrana que encierra al embrión en un ambiente acuoso. Los embriones simulados del grupo «están lejos de ser perfectos, pero son sistemas experimentales útiles», dice.
Hanna y Zernicka-Goetz le dicen a Science que sus artículos deberían publicarse pronto en revistas revisadas por pares. Otros dos grupos también publicaron preimpresiones esta semana que describen la generación de modelos de embriones similares a la post-implantación. Uno, de un equipo de la Universidad de Pittsburgh dirigido por Mo Ebrahimkhani, utilizaron células madre pluripotentes inducidas modificadas genéticamente, las células similares a embriones creadas a partir de células humanas adultas, para formar tejidos embrionarios y extraembrionarios en grupos de células que llaman iDiscoids. El segundo grupo, un equipo chino dirigido por Tianqing Li de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Kunming, creó su “E-assembloids» mediante la mezcla de células madre embrionarias humanas recién derivadas y células extraembrionarias.
Los investigadores ahora quieren mejorar sus procedimientos para producir sustitutos de embriones aún más precisos, dice Hanna, para que puedan obtener una imagen más clara de cómo se desarrolla el desarrollo humano temprano. Su equipo y el equipo de Cambridge detuvieron sus experimentos cuando los embriones sucedáneos eran el equivalente de embriones humanos naturales de 14 días. Ese límite fue durante mucho tiempo el límite acordado para el cultivo de embriones humanos derivados de FIV. Sin embargo, Zernicka-Goetz y otros investigadores han argumentado que sería valioso estudiar los embriones de FIV durante más tiempo. ISSCR, la organización que establece las prácticas de investigación permitidas en el campo, eliminó su límite estricto de 14 días para el cultivo de embriones de FIV en una actualización de 2021 de sus pautas. Las directrices no establecen un límite de tiempo específico para los modelos de embriones como los generados a partir de células madre.
Estos nuevos imitadores de embriones agregan un elemento nuevo a las discusiones sobre el estado de tales modelos de desarrollo humano. «La gran pregunta es cómo se dibujará el límite entre un cultivo de tejidos y un organismo humano y con qué criterios», dice Hurlbut.
