Una nueva forma de prevenir la malaria que se mostró prometedora en 9 voluntarios estadounidenses expuestos deliberadamente a mosquitos cargados de parásitos el año pasado ahora ha demostrado su valía en una situación del mundo real en África. Un estudio publicado hoy en el Revista de medicina de Nueva Inglaterra mostró que una sola dosis de anticuerpos monoclonales producidos en laboratorio pueden proteger a los receptores de la infección hasta por 6 meses durante la intensa temporada de malaria en Malí.
Los anticuerpos monoclonales son costosos de producir y pueden ser engorrosos de administrar si se infunden directamente en el torrente sanguíneo. Eso hace que algunos investigadores se muestren escépticos de que los nuevos para combatir la malaria sean de mucha utilidad excepto para proteger a los viajeros de países de altos ingresos y no endémicos, que ahora a menudo toman tabletas para prevenir infecciones parasitarias transmitidas por mosquitos. Pero el equipo detrás del estudio está trabajando en una forma más fácil de administrar las proteínas protectoras y espera que los costos se reduzcan.
“Todos siempre terminan sus trabajos diciendo: ‘Esto tiene tremendas aplicaciones, tremendo potencial.’ Es cierto en este caso”, dice el químico de proteínas Tim Wells, director científico de Medicines for Malaria Venture, que invierte en nuevos remedios contra la malaria. «Es la primera vez [scientists] han traído un monoclonal de malaria al campo. Y fue un gran éxito”, añade Kirsten Lyke, vacunóloga de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, que realizó pruebas de laboratorio del anticuerpo.
La necesidad de nuevas defensas contra la malaria es grande: en 2020, la malaria infectó a aproximadamente 241 millones de personas y mató a 627.000, 12% más que en 2019. Alrededor de dos tercios de las muertes fueron niños menores de 5 años en África. Los parásitos de la malaria han desarrollado resistencia contra muchos medicamentos y los mosquitos que los propagan se han adaptado para resistir algunos insecticidas. Una vacuna fabricada por GlaxoSmithKline fue aprobada el año pasado por la Organización Mundial de la Salud y ahora se está implementando. Pero proporciona una protección mediocre; otro desarrollado en la Universidad de Oxford aún tiene que demostrar que puede proporcionar una protección duradera.
Los anticuerpos monoclonales del estudio, versiones fabricadas en laboratorio de una proteína inmunitaria natural que puede atacar al parásito de la malaria más letal, Plasmodium falciparum—ofrecer una nueva arma potencial en el arsenal que podría usarse para proteger a los niños y las mujeres embarazadas, otro grupo vulnerable.
Un equipo dirigido por Robert Seder del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. aisló el anticuerpo original, llamado CIS43LS, de la sangre de una persona que había recibido una vacuna experimental contra la malaria en un ensayo clínico. Se une a la proteína que se encuentra en la superficie de la forma de espora del parásito, evitando que invada las células hepáticas. Los investigadores modificaron el anticuerpo para evitar que se degradara demasiado rápido en el cuerpo humano y lo produjeron en masa en células de ovario de hámster chino. Un estudio de «desafío humano» publicado el año pasado encontró que el anticuerpo, administrado por vía intravenosa, previno la infección en los nueve voluntarios expuestos intencionalmente al parásito.
En el ensayo clínico de Malí, realizado con científicos de la Universidad de Ciencias, Técnicas y Tecnología de Bamako, 330 voluntarios recibieron por vía intravenosa una dosis baja o alta del anticuerpo, o un placebo. Luego, los investigadores recolectaron su sangre y la revisaron para detectar P falciparum infección al menos cada dos semanas. En el grupo de dosis alta, el 18 % se infectó durante un período de 6 meses, en comparación con el 36 % en el grupo de dosis baja y el 78 % en el grupo de placebo. Al analizar el tiempo hasta una infección después de que una persona recibió los monoclonales, los científicos encontraron que la dosis alta fue 88 % eficaz para prevenir la infección y la dosis baja 75 % eficaz, en comparación con el placebo. Cuando analizaron la proporción total de participantes que estaban infectados en cada grupo al final de los seis meses, la eficacia disminuyó pero aún parecía prometedora. El anticuerpo de dosis más alta tuvo una eficacia del 77 % y la dosis más baja del 54 %, en comparación con el placebo.
“Esto nos ayudará a salvar más vidas de niños y mujeres embarazadas en países africanos”, dice el epidemiólogo Kassoum Kayentao, quien presentó los hallazgos hoy en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Medicina Tropical e Higiene (ASTMH) en Seattle y es el primer autor del artículo NEJM.
Faith Osier, inmunóloga y vacunadora contra la malaria en el Imperial College de Londres, llama al artículo “enormemente emocionante. Aún así, «tengo bastantes ‘sí, pero'», dice. Entre ellos está que las tasas de infección en el estudio pueden haber sido más altas que las informadas porque el equipo usó el llamado método de gota gruesa de sangre para detectar parásitos, un método que es menos sensible que la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). (Los autores dicen que ahora están realizando análisis de PCR en muestras archivadas).
Osier y otros también señalan que los investigadores del ensayo en las tasas de infección del estudio actual, no la enfermedad clínica, lo que habría sido más significativo. “Para aquellos de nosotros que vivimos con personas con parásitos todo el tiempo, mi pregunta es: ‘¿Evita que progresen a la malaria clínica?’”, dice Osier, quien es de Kenia.
Incluso si los anticuerpos monoclonales administrados por vía intravenosa previenen la enfermedad realmente bien, tienen inconvenientes, en particular los costos, nótense otros. “¿Cuánto dinero cuesta hacer un anticuerpo monoclonal? ¿El costo de producción será cada vez más barato a medida que la cantidad de anticuerpos que estamos produciendo sea cada vez mayor?”. pregunta Myron Cohen, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, que ha ayudado a desarrollar anticuerpos monoclonales contra el VIH y el SARS-CoV-2.
La infusión intravenosa también es un procedimiento prolongado que no se adapta a la población objetivo: los niños pequeños. “No hay un niño de 5 años que se vaya a relajar y te deje infundir algo durante más de media hora”, dice Osier.
Seder espera que un juicio que se está llevando a cabo en este momento aborde esas preocupaciones. Su laboratorio ya ha desarrollado otro anticuerpo, L9LS, que se dirige a la misma región proteica pero es tres veces más potente que CIS43LS. En un estudio de desafío humano en adultos de EE. UU. publicado en agosto, L9LS evitó la infección en 4 de 5 voluntarios cuando se administra por vía subcutánea, como una inyección debajo de la piel, que es mucho más rápida y menos engorrosa. Y según los cálculos de Wells, quien escribió un comentario sobre el estudio, una dosis del mismo anticuerpo suficiente para proteger a un bebé podría costar solo $5.
Un nuevo estudio que ya está en marcha en Mali está usando inyecciones subcutáneas para probar L9LS en niños de 6 a 10 años. Mide los síntomas, no solo la infección. También se está realizando en Kenia un ensayo similar de L9LS en niños de 5 meses a 5 años. “Todo se basa en el funcionamiento de la versión subcutánea”, reconoce Seder. En cuanto al costo, espera que el aumento de los rendimientos y la potencia eventualmente haga que estas proteínas sean asequibles para su uso en toda África, casi a la par del costo de las vacunas contra la malaria. Y Seder ya está desarrollando un tercer candidato que, según él, es aún más poderoso.
Es importante destacar que la región de la proteína a la que se dirigen los anticuerpos varía muy poco entre las diferentes cepas del parásito de la malaria, lo que sugiere que las mutaciones en esa región generan un alto costo para el parásito. Eso podría significar que es poco probable que surja resistencia a los anticuerpos, dice Lyke.
Brian Greenwood, investigador de la malaria en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, ve un lugar para los anticuerpos monoclonales en la lucha contra la malaria, al menos a corto y mediano plazo. “Una vacuna que brindara un alto nivel de protección durante varios años sería más prometedora”, dice Underwood, pero aún no existen. Hasta que surjan, dice, los monoclonales son «una nueva herramienta potencialmente muy valiosa».
