Investigadores de la Universidad de Dundee han revelado con el mayor detalle hasta el momento el funcionamiento de moléculas llamadas «degradadores de proteínas» que pueden utilizarse para combatir lo que antes se consideraban enfermedades «no farmacológicas», incluidos el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.
Las moléculas degradadoras de proteínas están presagiando una revolución en el descubrimiento de fármacos: actualmente se están probando más de 50 fármacos de este tipo en ensayos clínicos para pacientes con enfermedades para las que no existen otras opciones.
El Centro para la Degradación Dirigida de Proteínas (CeTPD) de la Universidad de Dundee es uno de los principales centros de investigación del mundo sobre cómo funcionan los degradadores de proteínas y cómo pueden utilizarse de forma más eficaz para una nueva generación de fármacos.
Ahora los investigadores han revelado niveles de detalle y comprensión antes invisibles de cómo funcionan los degradadores de proteínas, lo que a su vez está permitiendo un uso aún más específico de ellos a nivel molecular.
La estudiante de doctorado Charlotte Crowe, junto con el Dr. Mark Nakasone, científico postdoctoral senior del CeTPD, utilizaron una técnica llamada microscopía crioelectrónica (cryo-EM), que permite a los científicos ver cómo las biomoléculas se mueven e interactúan entre sí.
Esto funciona congelando proteínas instantáneamente y utilizando un haz de electrones enfocado y una cámara de alta resolución para generar millones de imágenes 2D de la proteína. Luego utilizaron software sofisticado y modelos de inteligencia artificial (IA) que les permitieron generar instantáneas en 3D de los fármacos degradantes funcionando en acción.
Su última investigación se publica en la revista. Avances científicos y se espera que constituya una contribución histórica a la investigación en el campo de la TPD y los mecanismos de la ubiquitina.
«Hemos alcanzado un nivel de detalle en el que podemos ver cómo funcionan estos degradadores de proteínas y cómo pueden implementarse [to recruit the disease-causing protein ] y apuntar a la ‘diana’, en términos moleculares», dijo Charlotte Crowe, quien llevó a cabo la investigación junto con un equipo más amplio de investigadores de Dundee.
«Las moléculas de degradación de proteínas funcionan de una manera fundamentalmente diferente a la forma en que funcionan los medicamentos convencionales. Sin embargo, hasta hace poco, los detalles exactos de cómo funciona este proceso a nivel molecular eran difíciles de alcanzar.
«Las proteínas suelen tener un tamaño de unos pocos nanómetros, lo que equivale a una milmillonésima parte de un metro, o una millonésima parte del ancho de un cabello. Por lo tanto, hasta ahora no ha sido posible ‘verlas’ en acción.
«Ahora hemos podido crear una imagen en movimiento de cómo sucede todo, lo que significa que podemos controlar más específicamente el proceso con un nivel de detalle increíble».
El profesor Alessio Ciulli, director del CeTPD y uno de los líderes mundiales en el campo de la degradación selectiva de proteínas, afirmó: «Este es un trabajo increíblemente apasionante y abre la posibilidad de desarrollar fármacos dirigidos aún más eficazmente capaces de tratar finalmente algunas enfermedades que hasta ahora «Ha sido demasiado difícil abordarlo».
como funciona
Las proteínas son esenciales para que nuestras células funcionen correctamente, pero cuando estas no funcionan correctamente pueden provocar enfermedades.
La degradación dirigida de proteínas implica redirigir los sistemas de reciclaje de proteínas en nuestras células para destruir las proteínas que causan enfermedades.
Los degradadores de proteínas funcionan capturando la proteína que causa la enfermedad y haciendo que se adhiera como un pegamento a la maquinaria celular de reciclaje de proteínas, que luego etiqueta la proteína como vencida para destruirla.
La etiqueta es una pequeña proteína llamada ubiquitina, que efectivamente se dispara contra la proteína que causa la enfermedad como una bala. Para que el proceso funcione de forma eficaz, la ubiquitina debe llegar a los puntos correctos de la proteína objetivo para que quede etiquetada de forma eficaz. El nuevo trabajo del equipo de Dundee les permite ver cómo la bala da en el blanco proverbial.
Trabajando con una molécula degradadora de proteínas llamada MZ1, que se desarrolló en el laboratorio Ciulli de Dundee, y utilizando espectrometría de masas de alta gama, pudieron identificar exactamente en qué parte de la proteína objetivo se añaden las «etiquetas» vitales.
El trabajo muestra cómo los fármacos degradadores retienen y posicionan las proteínas que causan enfermedades, convirtiéndolas en buenos objetivos para recibir moléculas de ubiquitina (es decir, «ubiquitinables») que luego conducen a su destrucción dentro de la célula.
La eficiencia y productividad de la degradación de proteínas depende de la capacidad de la molécula degradadora para retener firmemente la proteína que causa la enfermedad y en una posición en la que pueda actuar de manera más efectiva. Esta última investigación pinta una diana y la mantiene lo suficientemente estable como para que la molécula apunte con precisión.
El profesor Ciulli dijo que este y otros artículos publicados recientemente estaban contribuyendo al rápido desarrollo de un campo apasionante de la ciencia y el descubrimiento de fármacos.
«Este campo en rápida expansión es fascinante y los laboratorios de los bioquímicos Brenda Schulman (Instituto Max-Planck de Bioquímica) y Gary Kleiger (Universidad de Nevada, Las Vegas).
«Nuestro trabajo colectivo proporciona un gran avance en la comprensión que acelerará el desarrollo de nuevos fármacos TPD en el futuro».
