Al igual que con las malas hierbas en un jardín, es un desafío deshacerse por completo de las células cancerosas. (se abre en una pestaña nueva) en el cuerpo una vez que surgen. Tienen una necesidad incesante de expandirse continuamente, incluso cuando se reducen significativamente por la terapia o la cirugía. Incluso unas pocas células cancerosas pueden dar lugar a nuevas colonias que eventualmente superarán sus fronteras y agotarán sus recursos locales. También tienden a deambular por lugares donde no son bienvenidos, creando colonias metastásicas en sitios distantes que pueden ser aún más difíciles de detectar y eliminar.
Una explicación de por qué las células cancerosas pueden soportar entornos y condiciones de crecimiento tan inhóspitos es un viejo adagio: lo que no las mata, las hace más fuertes.
En la etapa más temprana de la formación del tumor, incluso antes de que se pueda diagnosticar el cáncer, las células cancerosas individuales generalmente se encuentran en un entorno que carece de nutrientes, oxígeno o proteínas adhesivas que las ayudan a adherirse a un área del cuerpo para crecer. Si bien la mayoría de las células cancerosas morirán rápidamente cuando se enfrenten a condiciones tan inhóspitas, un pequeño porcentaje puede adaptarse y obtener la capacidad de iniciar una colonia tumoral que eventualmente se convertirá en una enfermedad maligna.
Nosotros (se abre en una pestaña nueva) están (se abre en una pestaña nueva) investigadores (se abre en una pestaña nueva) estudiar cómo estas tensiones microambientales afectan la iniciación y progresión del tumor. En nuestro nuevo estudio (se abre en una pestaña nueva), descubrimos que los microambientes hostiles del cuerpo pueden empujar a ciertas células cancerosas a superar el estrés de estar aisladas y hacerlas más hábiles para iniciar y formar nuevas colonias tumorales. Además, estas células cancerosas pueden adaptarse incluso mejor en las condiciones inhóspitas y estresantes que encuentran al tratar de establecer metástasis en otras áreas del cuerpo o después de que se enfrentan al tratamiento con quimioterapia o cirugía.
Células cancerosas que superan el estrés del aislamiento
nos enfocamos en Cancer de pancreas (se abre en una pestaña nueva)uno de los cánceres más letales y notoriamente resistente a la quimioterapia y, a menudo, no curable con cirugía. Casi el 90% (se abre en una pestaña nueva) de los pacientes pancreáticos sucumbirá a la recurrencia o metástasis del cáncer dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico.
Queríamos estudiar cómo la formación de tumores se ve afectada por lo que llamamos «estrés de aislamiento». (se abre en una pestaña nueva)«cuando las células se ven privadas de nutrientes o del suministro de oxígeno debido a la mala formación de vasos sanguíneos o porque no pueden beneficiarse del contacto con las células cancerosas cercanas. Para estudiar cómo responden las células cancerosas a estas situaciones, recreamos diferentes formas de estrés de aislamiento en cultivos celulares , en ratones y en muestras de pacientes privándolos de oxígeno y nutrientes o exponiéndolos a medicamentos quimioterapéuticos.Luego medimos qué genes se activaban o desactivaban en las células de cáncer de páncreas.
Descubrimos que las células de cáncer de páncreas desafiadas con condiciones que imitan el estrés de aislamiento obtienen un nuevo receptor en su superficie que las células de cáncer no estresadas normalmente no tienen: receptor de ácido lisofosfatídico 4, o LPAR4 (se abre en una pestaña nueva)una proteína implicada en la progresión tumoral.
Cuando obligamos a las células cancerosas a producir LPAR4 en sus superficies, descubrimos que podían formar nuevas colonias tumorales de dos a ocho veces más rápido que las células cancerosas promedio en condiciones de estrés de aislamiento. Además, evitar que las células cancerosas obtengan LPAR4 cuando estaban estresadas redujo su capacidad para formar colonias tumorales entre un 80 % y un 95 %. Estos hallazgos sugieren que la capacidad de las células cancerosas para obtener LPAR4 cuando están expuestas al estrés es necesaria y suficiente para promover la iniciación del tumor.
¿Cómo ayuda LPAR4 a desarrollar tumores?
También descubrimos que LPAR4 ayuda a las células cancerosas a lograr la iniciación del tumor al darles la capacidad de producir una red de macromoléculas, o un red de matriz extracelular (se abre en una pestaña nueva), que les proporciona un punto de apoyo adhesivo dentro de un entorno inhóspito. Al producir un halo de su propia matriz, las células cancerosas con LPAR4 pueden comenzar a construir su propio nicho de soporte tumoral que proporciona un refugio contra el estrés del aislamiento.
Determinamos que un componente clave de esta matriz extracelular es fibronectina (se abre en una pestaña nueva). Cuando esta proteína se une a los receptores llamados integrinas en la superficie de las células, desencadena una cascada de eventos que da como resultado la expresión de nuevos genes que promueven la iniciación del tumor, la tolerancia al estrés y la progresión del cáncer. Finalmente, se reclutan otras células cancerosas en la red de matriz rica en fibronectina y comienza a formarse una nueva colonia tumoral satélite.
Teniendo en cuenta que las células tumorales con LPAR4 pueden crear su propia matriz de soporte tumoral sobre la marcha, esto sugiere que LPAR4 puede permitir que las células tumorales individuales superen las condiciones de estrés del aislamiento. (se abre en una pestaña nueva) y sobrevivir en el torrente sanguíneo, el sistema linfático involucrado en las respuestas inmunes o en órganos distantes como metástasis.
Es importante destacar que descubrimos que el estrés por aislamiento no es la única forma de desencadenar LPAR4. La exposición de las células de cáncer de páncreas a los medicamentos de quimioterapia, que están diseñados para ejercer presión sobre las células cancerosas, también desencadena un aumento de LPAR4 en las células cancerosas. Este hallazgo podría explicar cómo tales células tumorales podrían desarrollar resistencia a los medicamentos.
Mantener las células cancerosas estresadas
Es importante comprender cómo cortar la cascada de eventos que permite que las células cancerosas se vuelvan tolerantes al estrés, porque proporciona una nueva área para explorar para futuros tratamientos.
Actualmente, nuestro equipo está considerando posibles estrategias para evitar que las células cancerosas utilicen la matriz de fibronectina para ganar tolerancia al estrés, incluidos los medicamentos que pueden dirigirse a los receptores que se unen a la fibronectina en la superficie de las células tumorales. Uno de estos medicamentos, que está siendo desarrollado por una empresa cofundada por uno de nosotros, está a punto de entrar en ensayos clínicos pronto. Otras estrategias incluyen evitar que las células cancerosas obtengan LPAR4 cuando detectan estrés o interferir con las señales que promueven la generación de la matriz de fibronectina.
Para los pacientes diagnosticados con cáncer de páncreas, existe una necesidad apremiante de descubrir cómo mejorar la eficacia de la cirugía o la quimioterapia. Al igual que combatir las malas hierbas en su jardín, esto puede requerir atacar el problema desde múltiples direcciones a la vez.
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