Actualización sobre la vía de señalización STING en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se ha convertido en la afección hepática crónica más prevalente en todo el mundo y afecta aproximadamente al 25% de la población mundial debido a las crecientes tasas de obesidad y síndrome metabólico. NAFLD abarca un espectro de enfermedades hepáticas que van desde la esteatosis hepática simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que puede progresar a fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC).

A pesar de su prevalencia, existen limitadas opciones de tratamiento efectivas disponibles. La inflamación impulsada por alteraciones metabólicas es un factor clave en el desarrollo y progresión de NAFLD. Investigaciones recientes han destacado el papel de la vía de señalización del estimulador de genes de interferón (STING) en la mediación de la inflamación hepática y los trastornos metabólicos, lo que la convierte en un objetivo potencial para la intervención terapéutica.

La patogénesis de NAFLD está estrechamente relacionada con el sistema inmunológico innato. La acumulación de lípidos hepáticos conduce a estrés oxidativo, estrés del retículo endoplásmico (RE) y desregulación de la autofagia en los hepatocitos.

Estos hepatocitos estresados ​​liberan patrones moleculares asociados a daños (DAMP), que son reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en las células inmunitarias residentes en el hígado, como las células de Kupffer. Este reconocimiento activa las células inmunitarias, lo que desencadena la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias que reclutan células inmunitarias adicionales, incluidos neutrófilos, monocitos, células asesinas naturales (NK) y células NKT, en el hígado.

Esta infiltración de células inmunitarias exacerba la inflamación y las lesiones hepáticas. Además, la disbiosis de la microbiota intestinal y el aumento de la permeabilidad intestinal permiten que productos bacterianos como los lipopolisacáridos (LPS) ingresen al hígado a través de la vena porta, estimulando aún más las respuestas inflamatorias a través de los receptores tipo Toll (TLR).

STING es un regulador crítico de la respuesta inmune innata al ADN citoplasmático. Ubicado en el RE, STING se activa al unirse a dinucleótidos cíclicos como el GMP-AMP cíclico (cGAMP), producido por la enzima GMP-AMP cíclico sintasa (cGAS) en respuesta a la detección de ADN citoplasmático. El STING activado se traslada al aparato de Golgi, donde recluta y activa la quinasa 1 de unión a TANK (TBK1), que a su vez fosforila el factor regulador de interferón 3 (IRF3).

El IRF3 fosforilado se dimeriza y se transloca al núcleo, induciendo la expresión de interferones tipo I y otras citoquinas proinflamatorias. La vía STING también activa la cascada de señalización NF-κB, lo que promueve aún más la inflamación.

El papel de la vía STING en la progresión de NAFLD es multifacético. La NAFLD inducida por una dieta rica en grasas se ha asociado con una mayor expresión de STING en macrófagos y hepatocitos del hígado. Esta elevación de la actividad STING conduce a una mayor producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, lo que contribuye a la inflamación hepática y la fibrosis.

El ADN mitocondrial (ADNmt) liberado por los hepatocitos dañados también puede activar la vía STING, exacerbando la lesión hepática y promoviendo la acumulación de lípidos. En NASH, se ha demostrado que la activación de STING influye en el metabolismo de los lípidos al aumentar la expresión de las enzimas involucradas en la síntesis de lípidos y al mismo tiempo disminuir las involucradas en la degradación de los lípidos, lo que conduce a la esteatosis hepática.

Dado su papel central en la mediación de la inflamación hepática y las alteraciones metabólicas, la vía STING presenta varios objetivos terapéuticos para la NAFLD. Los inhibidores farmacológicos de STING, como el C176, han demostrado eficacia para reducir la inflamación del hígado y mejorar los parámetros metabólicos en modelos preclínicos.

Dirigirse a las interacciones de STING con diversas células inmunitarias, incluidos macrófagos, células dendríticas, células NK y células T, ofrece nuevas vías para el desarrollo de fármacos. La modulación de estas vías puede mejorar potencialmente la inflamación hepática, la resistencia a la insulina y la desregulación de los lípidos, que son fundamentales en la patogénesis de la NAFLD. Además, apuntar a la vía cGAS-STING podría no solo aliviar los síntomas específicos del hígado sino también abordar las disfunciones metabólicas sistémicas asociadas con la NAFLD.

La vía de señalización STING es un componente fundamental en las alteraciones inflamatorias y metabólicas observadas en la NAFLD. Su regulación de las respuestas inmunes innatas y su participación en las vías metabólicas subrayan su importancia en la progresión de la enfermedad.

El desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a STING y sus mecanismos inmunitarios asociados es muy prometedor para controlar y potencialmente revertir la NAFLD. La investigación continua sobre los inhibidores de STING y sus efectos sobre la inflamación y el metabolismo del hígado es esencial para abordar de manera efectiva la creciente carga global de NAFLD.

el papel es publicado en el Revista de hepatología clínica y traslacional.

Proporcionado por Xia & He Publishing Inc.