Abordar la resistencia a los fármacos HIF2 con una terapia basada en ARN

Se espera que se diagnostique en el 2% de los hombres y el 1% de las mujeres en los EE. UU. El cáncer de riñón ha sido tradicionalmente uno de los cánceres más difíciles de tratar. Hasta 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) había aprobado solo un medicamento para tratar el cáncer de riñón, que es resistente tanto a la quimioterapia como a la radiación convencional. Desde entonces, los descubrimientos sobre su biología han dado lugar a una oleada de terapias inmunitarias y dirigidas. Pero a pesar de estos avances, aún hoy, la mayoría de los pacientes sucumben a la enfermedad una vez que el cáncer se ha diseminado.

Descubierta en UT Southwestern Medical Center (UTSW), la proteína HIF2α es el impulsor más importante del cáncer de riñón, que tradicionalmente se ha considerado no susceptible de tratamiento. Los científicos de UTSW identificaron una vulnerabilidad en la estructura de la proteína HIF2α e identificaron sustancias químicas que bloquean HIF2α. Con licencia de Peloton Therapeutics en el UTSW BioCenter, estos productos químicos sentaron las bases para el desarrollo de PT2977 (también llamado belzutifan), que recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de riñón hereditario en 2021, y actualmente se está evaluando contra el cáncer de riñón no familiar en múltiples ensayos clínicos de fase 3 de Merck, que adquirió Peloton.

Sin embargo, estudios en ratones y posteriormente en pacientes han demostrado que los tumores renales desarrollan resistencia. La resistencia surge como resultado de mutaciones, incluidas las que bloquean la unión del fármaco a HIF2α.

Durante los últimos siete años, los científicos del laboratorio Brugarolas de la UTSW se han asociado con Arrowhead Pharmaceuticals para desarrollar un inhibidor de segunda generación con actividad no solo contra HIF2α no modificado sino también mutado. Utilizando la misma plataforma de tumores de pacientes trasplantados en ratones que proporcionaron la primera evidencia de actividad anticancerígena por parte de los fármacos bloqueadores de HIF2α de Peloton, los autores muestran ahora que este fármaco de segunda generación también es activo contra el cáncer de riñón. También se proporciona prueba del principio de actividad en humanos del ensayo de fase 1 dirigido por James Brugarolas, MD, Ph.D., Profesor de Medicina Interna y Director del Programa de Cáncer de Riñón en el Centro Integral de Cáncer Harold C. Simmons de UTSW.

Al igual que las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna COVID-19 aprobadas por la FDA, este inhibidor HIF2α de segunda generación (ARO-HIF2) es un medicamento basado en ARN. ARO-HIF2 es un fármaco dsRNA que bloquea la producción de HIF2α en las células cancerosas. Una ventaja particular de ARO-HIF2 es la presencia de un «dispositivo de búsqueda» que lo dirige específicamente a las células cancerosas al interactuar con una proteína en su superficie.

«Los medicamentos basados ​​en ARN prometen tratar muchas enfermedades diferentes, como lo demuestra una serie reciente de nuevas aprobaciones de la FDA. Sin embargo, el desafío sin resolver en el cáncer es la administración. Desarrollar sistemas de administración para atacar las células tumorales, algo que se logró con ARO-HIF2 , es un área de investigación en expansión», dijo Daniel Siegwart, Ph.D., profesor asociado de bioquímica en UTSW y miembro del Simmons Cancer Center.

Los estudios fueron publicados en Investigación clínica del cáncer y el Revista de Oncología Clínica.