El biofísico He Jiankui, que cumplió una sentencia de 3 años por crear los primeros bebés modificados genéticamente del mundo, podría ser liberado de una prisión china esta semana. Ciencia ha aprendido. El uso en gran parte secreto del editor de genoma CRISPR para alterar el ADN de embriones humanos e implantarlos en dos mujeres dio lugar a tres nacimientos, lo que provocó indignación ética y temores por la salud de los bebés (sobre los cuales se sabe poco). Sin embargo, no puso fin a la investigación básica sobre la edición de embriones humanos.
La respuesta al anuncio de He de noviembre de 2018 fue «severa y vibrante», dice Fyodor Urnov, quien estudia la edición del genoma basada en CRISPR en la Universidad de California, Berkeley. Por ahora, Urnov no ve ninguna circunstancia que justifique los esfuerzos para modificar genéticamente a los bebés. Pero apoya firmemente el uso de CRISPR para corregir las mutaciones que causan enfermedades después del nacimiento, sin causar cambios hereditarios en el genoma humano, y lamenta que «hemos echado un tarro de alquitrán en la edición de genes». Otros creen que, si se usa de manera responsable y segura, la edición de embriones podría convertirse en una poderosa herramienta contra las enfermedades. En los estudios de laboratorio, continúan explorando posibles caminos y los muchos obstáculos.
El trabajo ha procedido con poco aviso. “La pandemia ha sacado este tema de la atención primaria de la gente”, dice Alta Charo, bioética y abogada de la Universidad de Wisconsin, Madison, quien señala que las medidas de supervisión destinadas a detener experimentos deshonestos como el de He se han estancado, incluido un registro global propuesto. de la investigación preclínica de edición del genoma hereditario.
Este tipo de registro podría haber destacado un estudio publicado la semana pasada en el que un equipo de investigación que trabajaba con embriones humanos excedentes de clínicas de fertilización in vitro (FIV) mostró cómo CRISPR podía eliminar una copia extra de un cromosoma de un óvulo recién fertilizado, un problema que puede conducir al síndrome de Down y otras condiciones médicas. Otros grupos están explorando cómo introducir cambios genéticos en el esperma o los óvulos humanos. Hay «muchas personas que traspasan los límites» en ese sentido, dice Robin Lovell-Badge, genetista del desarrollo en el Instituto Francis Crick, aunque pocos, si es que hay alguno, piensan que el trabajo está listo para la clínica. “Todavía estamos esperando mejores herramientas”, dice el biólogo del desarrollo Shoukhrat Mitalipov de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón.
Las preocupaciones originales sobre los bebés de diseño se centraron en el descuido de CRISPR. La enzima que corta el ADN, que es uno de sus dos componentes, ocasionalmente corta puntos no deseados, e incluso si el corte da en el blanco, el equipo de reparación de genes de la célula puede codificar el ADN adyacente insertando o eliminando bases, lo que podría crear nuevos daños. De hecho, un estudio de embriones humanos alterados con CRISPR encontró que el 16% tenía estos «resultados de edición no deseados» en el ADN objetivo, informó un grupo dirigido por Kathy Niakan de Crick el año pasado en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
Es posible que la detección genética de embriones de FIV editados no detecte estos errores. Aunque CRISPR se introduce justo después de la fecundación, en la etapa unicelular, su acción no es necesariamente inmediata. “La edición puede ocurrir en la etapa de dos o cuatro celdas, por lo que no todas las celdas son idénticas”, dice Lovell-Badge, un fenómeno llamado mosaicismo. Tanto las células alteradas incorrectamente como las no alteradas pueden pasar desapercibidas fácilmente porque un embrión se examina tomando una muestra de sus células en la etapa de 5 días, cuando contiene alrededor de 100 células. “Si tienes cualquier mosaicismo, entonces no sabes lo que tienes en el resto del embrión”, dice Lovell-Badge.
El investigador de células madre Dietrich Egli de la Universidad de Columbia espera encontrar una manera de iniciar y detener CRISPR en la etapa de una sola célula del embrión, evitando el mosaicismo. Mientras tanto, su grupo ha encontrado un tipo específico de edición CRISPR para un embrión que reduce enormemente el riesgo de cambios no deseados en el ADN.
Una de las anomalías más comunes que se encuentran cuando las clínicas de FIV analizan embriones, especialmente aquellos elaborados con óvulos de personas mayores, es la presencia de una o tres copias de ciertos cromosomas en lugar de las dos normales. En una preimpresión publicada en bioRxiv el 10 de marzo, el grupo de Egli demostró una estrategia para la situación de los tres cromosomas o trisomía. Los científicos demostraron que podían apuntar a una copia extra del cromosoma paterno o materno con un corte CRISPR en o cerca de su centrómero, la estructura de proteína de ADN que mantiene unidos los diferentes brazos de un cromosoma. El cromosoma adicional luego se deshace durante la división celular. En teoría, las ediciones accidentales dentro o fuera del objetivo no importarían porque CRISPR, en efecto, destruiría toda la secuencia de ADN.
El mosaicismo aún podría ser un problema si CRISPR no corrige la trisomía en todas las células en un embrión temprano, pero Egli señala que cada vez hay más evidencia que muestra que cuando esos embriones tienen una mezcla de células con cromosomas normales y anormales, un «mecanismo de rescate» natural ” por lo general elimina las células anormales. “Todavía hay múltiples obstáculos”, subraya. «Podríamos haberle dado a esto un título diferente, ‘Corrección de la trisomía 16 en el embrión humano’, y podríamos haber creado más comentarios y artículos de noticias, pero no pensamos que fuera apropiado porque transmite que vas a hacer esto clínicamente mañana, lo cual no es el caso en absoluto”.
Los investigadores que estudian CRISPR en embriones humanos enfrentan obstáculos más allá de la ciencia. En los Estados Unidos, el Congreso prohíbe la financiación gubernamental de la investigación con embriones humanos, lo que obliga a Egli, Mitalipov y otros a depender de fundaciones, instituciones académicas o empresas. La legislación también impide que la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. incluso evalúe terapias que editen embriones humanos.
La edición del ADN de células precursoras de óvulos o espermatozoides puede evitar algunos de estos obstáculos. También soluciona lo que Kyle Orwig, biólogo reproductivo de la Universidad de Pittsburgh, llama “un problema de números”. Incluso en las mejores circunstancias, las clínicas de FIV solo podían crear, editar y probar una pequeña cantidad de embriones para una pareja determinada, lo que les brindaba pocas posibilidades de hacerlo bien.
La edición de las células que dan lugar a los espermatozoides podría mejorar las probabilidades. Los investigadores ya han extraído estas células madre espermatogoniales de ratones y cultivado millones. Esto permite un control de calidad riguroso de las ediciones de CRISPR: los científicos pueden detectar las células madre que tienen la edición correcta, sin cambios de ADN no deseados, y clonarlas en masa, comprobando nuevamente que no haya errores. Luego, pueden trasplantar esas células a los testículos donde deberían producir espermatozoides maduros, dice Orwig. De hecho, se han utilizado roedores con células madre de esperma editadas para crear descendencia con una edición de ADN deseada.
Convertir esa investigación básica en una forma de ayudar a los padres potenciales no será fácil. “La barrera es que aún no sabemos cómo mantener las células madre de espermatogonias humanas en cultivo”, dice Orwig. Su equipo está explorando una ruta diferente para crear células madre de esperma editadas: «reprogramar» células humanas adultas en un estado de célula madre y tratar de persuadirlas en parte por el camino que crea esperma. Otros grupos esperan que las células adultas reprogramadas algún día puedan producir óvulos humanos, que luego podrían alterarse en grandes cantidades.
Lamentablemente, en los ratones, las células madre espermatogoniales solo sobreviven cuando se colocan en animales recién nacidos, lo que no es una opción realista para los humanos. Como primer paso para explorar si el esquema podría funcionar en las personas, el equipo de Orwig ahora está reclutando hombres que quedaron infértiles debido al tratamiento del cáncer y a quienes se les congeló el tejido o las células testiculares antes de la quimioterapia o la radiación. El equipo planea aislar células madre espermatogoniales del tejido descongelado y luego inyectarlas, sin editar, en el testículo del propietario para ver si eso produce esperma viable.
Los 3 años desde que fue a prisión han visto destellos de progreso en la edición hereditaria del genoma humano, pero, dada la mayor conciencia de las deficiencias de CRISPR, muchos dicen que han subrayado la imprudencia de trasplantar embriones editados con la tecnología disponible en la actualidad. Una excepción es el genetista ruso Denis Rebrikov, uno de los pocos científicos después del escándalo He que aboga abiertamente por implantar embriones editados en personas. “Hemos realizado muchos experimentos de validación y ahora estamos seguros de que podemos pasar al uso clínico real”, dice Rebrikov. Otros, sin embargo, advierten que todavía hay demasiados problemas con la edición de embriones humanos para repetir el atrevido intento de He. Cíñete al trabajo de laboratorio por ahora, aconseja Lovell-Badge. “La gente debería hacer tanta investigación preclínica como pueda, y averigüemos si es factible”, dice.
