Un nuevo estudio revela por qué los tratamientos con anticuerpos contra la COVID-19 no son tan efectivos para las nuevas variantes

Un nuevo estudio publicado en la edición de hoy de Bioquímica es el primero en explorar los efectos de múltiples mutaciones en la evolución de las variantes del SARS-CoV-2. Los hallazgos pueden ayudar a los científicos a comprender mejor las propiedades de las variantes actuales y nuevas.

Los resultados también se pueden utilizar para informar mejor el desarrollo de vacunas y terapias para contrarrestar las amenazas que plantean las variantes.

«Estudios anteriores, incluido el nuestro, se han centrado en explicar el efecto de las mutaciones individuales y no el mecanismo subyacente a la coevolución de las mutaciones», dijo el autor correspondiente del artículo, Krishna Mallela, Ph.D., profesor en el departamento de ciencias farmacéuticas de la la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas Skaggs de la Universidad de Colorado ubicada en el Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado.

«Nuestro estudio ayuda a explicar el concepto de evolución convergente al equilibrar las presiones de selección positivas y negativas», agrega.

El nuevo artículo, escrito en coautoría por Vaibhav Upadhyay, Casey Patrick y Alexandra Lucas del laboratorio de Mallela, apareció en la portada de la revista. El documento proporciona la base física de por qué las terapias de anticuerpos aprobadas no están funcionando para neutralizar las variantes recientes de preocupación, como Omicron y sus subvariantes.

«Comprender los mecanismos subyacentes al escape de anticuerpos y la ubicación de las mutaciones en la proteína espiga ayudará a desarrollar nuevas terapias de anticuerpos que funcionen contra nuevas variantes al atacar epítopos con mutaciones mínimas o desarrollar anticuerpos neutralizantes amplios que se dirijan a múltiples epítopos», dijo Mallela.

El estudio encontró que ciertas mutaciones aparecen repetidamente en variantes emergentes que muestran una evolución convergente. Una de esas evoluciones se produce en tres posiciones de aminoácidos K417, E484 y N501 en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de punta. Casi la mitad de los 4,3 millones de secuencias variantes en la base de datos GISAID que contienen cualquiera de estas tres mutaciones tienen las tres ocurriendo juntas. Aunque las mutaciones individuales tienen efectos beneficiosos y perjudiciales/adversos, cuando se juntan, los efectos perjudiciales/adversos se anulan, lo que conduce a una mejor selección de las mutaciones juntas.

Los investigadores examinaron los mecanismos físicos que subyacen a la evolución convergente de las tres mutaciones al delinear los efectos individuales y colectivos de las mutaciones en la unión al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2, el escape inmunitario de los anticuerpos neutralizantes, la estabilidad y la expresión de proteínas.

Descubrieron que las tres mutaciones RBD desempeñan funciones muy distintas y específicas que contribuyen a mejorar la aptitud del virus y justifican su selección positiva, aunque las mutaciones individuales tienen efectos nocivos que las hacen propensas a la selección negativa. En comparación con el tipo salvaje, K417T escapa a los anticuerpos de Clase 1 y tiene mayor estabilidad y expresión; sin embargo, ha disminuido la unión al receptor ACE2. E484K escapa a los anticuerpos de Clase 2; sin embargo, ha disminuido la unión al receptor, la estabilidad y la expresión. N501Y aumenta la unión al receptor; sin embargo, ha disminuido la estabilidad y la expresión. Cuando estas mutaciones se juntan, los efectos deletéreos se mitigan debido a la presencia de efectos compensatorios. El triple mutante K417T/E484K/N501Y ha aumentado la unión al receptor ACE2, escapa a los anticuerpos de Clase 1 y Clase 2 y tiene una estabilidad y expresión similares a las del tipo salvaje.

Los autores concluyen que el efecto colectivo de estas mutaciones es mucho más ventajoso para la aptitud del virus que las mutaciones individuales y la presencia de mutaciones múltiples mejora la selección de mutaciones individuales.

Mallela concluye: «A medida que el SARS-CoV-2 ha evolucionado de Alpha a Omicron, se acumulan cada vez más mutaciones. Esperamos que al proporcionar investigaciones que comprendan el papel de estas mutaciones, podamos ayudar a impulsar aún más la investigación y el desarrollo de nuevas terapias. para combatir mejor las nuevas variantes».