Aprovechando una vulnerabilidad en una leucemia agresiva que afecta a los bebés

La supervivencia ha mejorado mucho en niños con leucemia linfocítica aguda (LLA). Pero una cierta forma de LLA que ocurre principalmente en bebés sigue siendo muy letal, con una tasa de supervivencia inferior al 50 por ciento: la leucemia linfoblástica aguda de células B con reordenamientos del gen de la leucemia de linaje mixto, o MLL B-ALL.

«Algo sobre la biología de este tipo de leucemia es muy peculiar», dice Grant Rowe, MD, Ph.D., médico adjunto en el Centro de Trastornos de la Sangre y el Cáncer Infantil Dana-Farber/Boston. «Puede cambiar su linaje celular de linfoide a mieloide y se infiltra agresivamente en el sistema nervioso».

El nuevo trabajo de Rowe, junto con miembros del Programa de Células Madre y el Programa de Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas, puede abrir una ventana al tratamiento de esta forma de B-ALL agresiva y resistente a la quimioterapia.

Sondeo de células iniciadoras de leucemia

Sabiendo que las células iniciadoras de la leucemia que se autorrenuevan provocan la recaída de la LLA-B de alto riesgo, Rowe y sus colegas querían comprender mejor sus propiedades. Utilizaron la secuenciación de ARN de una sola célula para ver qué genes estaban activando estas células en diferentes puntos, junto con experimentos de trasplante para estudiar la proliferación de las células. Esto trajo varias ideas clave, publicadas recientemente en Informes de celda.

En primer lugar, las células iniciadoras de leucemia eran más abundantes de lo esperado en MLL B-ALL. En segundo lugar, podrían surgir no solo de células B-ALL inmaduras e indiferenciadas, sino también de poblaciones de células más maduras. Y tercero, eran de dos tipos. «Encontramos una población enriquecida de aparentes células iniciadoras de leucemia», dice Rowe. «Pero estas células cambiarían de estado. Resulta que pueden ajustar su perfil metabólico para pasar de un estado de células madre a un estado de no células madre, y viceversa».

El perfil de ARN reveló dos estados metabólicos distintos:

• un estado activo de proliferación y crecimiento, marcado por la producción de energía a través de la fosforilación oxidativa
• un estado de células madre más tranquilo, marcado por condiciones de bajo oxígeno y producción de energía a través de la glucólisis, lo que probablemente refleja una capacidad de permanecer latente, similar a las células madre sanguíneas normales.

La capacidad de las células para transformarse entre estos dos estados podría explicar por qué son tan difíciles de atacar y por qué B-ALL reorganizado por MLL es tan peligroso, dice Rowe.

Domar la agresión B-ALL de alto riesgo

El descubrimiento más sorprendente fue una paradoja: cuando los investigadores intentaron inhibir las células de leucemia en el estado de proliferación activa, surgieron más de estas células, al contrario de los resultados informados en otras formas de leucemia.

«Muchas terapias en la leucemia en adultos intentan apuntar al estado de fosforilación oxidativa para frenar el crecimiento», dice Rowe. «Pensamos que esta leucemia infantil seguiría el mismo paradigma, pero nos sorprendió que la intervención tuviera el efecto contrario. Retrasó la proliferación general, pero al obligar a las células leucémicas a asumir un estado más de reposo, surgieron más células similares a las madre y se hicieron la leucemia más agresiva».

Por el contrario, Rowe y sus colegas descubrieron que dirigirse a las células que inician la leucemia en su estado de reposo, al inhibir la glucólisis y la señalización hipóxica, frenaba la leucemia. Obligó a las células a regresar al estado de fosforilación oxidativa, pero perdieron sus propiedades iniciadoras de leucemia en el proceso.

«Parece que ya no actúan como células madre y no tienen las propiedades que inician la leucemia que parecen estar relacionadas con la recaída», dice Rowe. «Necesitamos buscar células madre en esta leucemia infantil de manera diferente a como lo hacemos en los adultos».

Una agenda para el futuro

Eventualmente, estas ideas podrían conducir a un nuevo enfoque para eliminar este cáncer resistente. El estado hipóxico y glicolítico es una forma de que el cáncer permanezca bajo control, pero también es una vulnerabilidad que presenta una oportunidad.

Un fármaco de quimioterapia utilizado anteriormente para tumores sólidos, la equinomicina, inhibe la señalización hipóxica. Rowe y sus colegas lo probaron en ratones trasplantados con B-ALL humana reorganizada por MLL. Dos semanas de tratamiento con equinomicina ralentizaron el crecimiento de la leucemia y agotaron las células iniciadoras de la leucemia.

«Sabemos cómo dosificar este fármaco en niños y sus perfiles de seguridad», dice Rowe. «Pero nuestro siguiente paso es tratar de comprender mejor las propiedades de las células iniciadoras de la leucemia, ver si se comparten con otras leucemias agresivas y comprender mejor cómo atacarlas».

Su laboratorio también está interesado en hacer perfiles similares de otras formas de ALL en todo el espectro de edad.

«Con suerte, podemos comprender mejor las propiedades de las células iniciadoras utilizando este tipo de enfoque e identificar nuevas vulnerabilidades que podrían predecirse mediante la genética u otros factores leídos del tumor».

«Estudios como estos del laboratorio del Dr. Rowe brindan una visión profunda de la biología de este tipo agresivo de leucemia infantil y pueden ayudarnos a desarrollar enfoques terapéuticos novedosos que se necesitan desesperadamente», dice Scott Armstrong, MD, Ph.D., jefe asociado de hematología/ oncología en Boston Children’s y presidente de Dana-Farber/Boston Children’s.