Reporte de un caso publicado en el Revista de medicina de Nueva Inglaterra proporciona evidencia de que el enterovirus D68 infecta directamente las neuronas de la médula espinal y que está presente una respuesta inmune robusta correspondiente, una causalidad directa de la enfermedad paralizante similar a la poliomielitis, la mielitis flácida aguda (AFM). Matthew Vogt, MD, Ph.D., profesor asistente de pediatría y microbiología e inmunología en la Facultad de Medicina de la UNC, es el autor principal del estudio.
La mielitis flácida aguda (AFM, por sus siglas en inglés) ha surgido en los últimos años, con grandes brotes observados en 2014, 2016 y 2018. La AFM es una afección neurológica grave que causa debilidad muscular, lo que a veces conduce a una parálisis permanente, como la poliomielitis. La afección es poco común y afecta el sistema nervioso, específicamente la médula espinal, lo que hace que los músculos y los reflejos del cuerpo se debiliten. A menudo puede provocar parálisis de los músculos esqueléticos y, en casos graves, puede afectar los músculos de la deglución y la respiración. La mayoría de los casos de AFM (más del 90%) han sido en niños. La recuperación de AFM puede variar, pero rara vez implica la recuperación total de todas las fuerzas. La mortalidad es baja, con solo dos muertes reportadas de 682 casos confirmados de AFM desde 2014 en los Estados Unidos.
Ha aumentado la evidencia que muestra un vínculo causal entre la infección por enterovirus D68 (EV-D68), uno de los más de 100 enterovirus que no son poliomielitis, y la AFM. EV-D68 puede causar enfermedades respiratorias de leves a graves, como secreción nasal, sibilancias, tos, dolores corporales y musculares. Pero después de eso, la AFM puede desarrollarse y hacer que los síntomas progresen rápidamente. Por ejemplo, la debilidad suele tardar entre 48 y 72 horas en llegar al peor punto de la enfermedad.
«El enterovirus D68 es muy parecido al rinovirus, donde normalmente comienza con síntomas de tipo resfriado común», dijo Vogt, profesor asistente en la División de Enfermedades Infecciosas Pediátricas y miembro del Instituto de Investigación Infantil de la UNC. «Justo cuando esos síntomas comienzan a mejorar, dentro de unos cinco días, entonces comenzará a aparecer la debilidad. Es muy variable. La debilidad puede variar desde sutil hasta parálisis de todos los músculos del cuerpo», dijo.
EV-D68 a menudo se detecta en muestras respiratorias de pacientes con AFM, pero rara vez se detecta en su líquido cefalorraquídeo. Pocas autopsias han examinado la patogenia de la AFM humana, por lo que la mayor parte de la comprensión de la patogenia se logra mediante el uso de modelos de infección en ratones. Se estaba empezando a saber que EV-D68 estaba asociado con AFM, pero faltaban pruebas de causalidad directa. El estudio comenzó en 2019 cuando el Dr. Vogt era becario de enfermedades infecciosas pediátricas en el laboratorio de James Crowe, MD, en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt. En ese momento, su investigación consistía en investigar los tipos de anticuerpos que los humanos producen en respuesta a la infección por EV-D68.
«La investigación de anticuerpos y células B es muy poderosa ahora, ya que las técnicas utilizadas identifican mecanismos de inmunidad y al mismo tiempo pueden usarse para aislar moléculas terapéuticas», dijo Crowe.
«Con el tiempo, los científicos han realizado bastante experimentación en el laboratorio y han encontrado mucha evidencia que muestra que es probable que el EV-D68 sea una de las principales causas de la AFM», dijo Vogt. «Los investigadores han podido usar modelos de ratones para documentar síntomas graves y observar cómo el virus infecta las neuronas motoras en la médula espinal. Esas son las neuronas exactas que controlan el movimiento en las extremidades que ahora están paralizadas».
Doce años después de que un niño de cinco años muriera de AFM en 2008, Vogt y los investigadores volvieron a las muestras de la autopsia de este paciente para investigar en profundidad la patología y la respuesta inmunitaria del virus, especialmente ahora que la importancia de que el EV-D68 esté asociado con brotes se entendió mejor. La patogenia se confirmó cuando el estudio reveló que el EV-D68 infectaba directamente las neuronas de la médula espinal. La región de las neuronas infectadas correspondía clínicamente a la debilidad de las extremidades superiores y también estaba presente una respuesta inmunitaria robusta.
«El sistema nervioso central, del que forma parte la médula espinal, es a lo que a menudo nos referimos como un sitio inmunitario privilegiado, lo que significa que el sistema inmunitario no tiende a funcionar de la misma manera en la médula espinal y en el cerebro que tiende a funcionar en el resto del cuerpo», dijo Vogt. «A veces, cuando hay una respuesta inmunitaria a una infección, puede causar un daño duradero en los tejidos infectados, incluso afectando a las células circundantes que no están infectadas. Por diseño, las células T CD8+ citolíticas ayudan a eliminar las células infectadas, lo cual es una parte normal de la limpieza virus en la mayoría de los tejidos. Pero cuando esto sucede en el sistema nervioso central, no creemos que las neuronas se regeneren. En el estudio, encontramos muchas de estas células T CD8+ justo en el área donde estaban estas neuronas infectadas».
Estos hallazgos dan más plausibilidad al papel de la inmunopatogénesis que contribuye a la AFM, una pieza final que conecta la causalidad de EV-D68 para la mielitis flácida aguda. Por lo tanto, el tratamiento agudo óptimo de AFM probablemente requiere un enfoque múltiple centrado en estrategias antivirales y antiinflamatorias.
«Probablemente debe haber un equilibrio», dijo Vogt. «Los medicamentos antivirales o de anticuerpos combinados con un tipo de medicamento antiinflamatorio podrían ser buenos para el tratamiento. Actualmente, es común que los pacientes con AFM sean tratados con un medicamento inmunomodulador, tratando de limitar el daño mediado por el sistema inmunológico, como lo que pueden hacer las células T citolíticas. «El desafío es que si elimina toda la respuesta inmunológica, entonces podría quitarle los frenos a la infección por el virus, causando que el virus se salga de control. Mi hipótesis después de ver los datos es que un paciente debe ser tratado con ambas opciones cuando están disponibles. Desafortunadamente, no tenemos medicamentos antivirales o de anticuerpos disponibles para tratar la infección por EV-D68 en humanos en este momento».
El Dr. Vogt y sus colegas han usado anticuerpos monoclonales, como los que se usan para tratar el SARS-CoV-2, para neutralizar el EV-D68. Los datos han demostrado que cuando se administra el anticuerpo a ratones infectados durante el inicio de la parálisis, este tratamiento ayuda a mejorar los resultados, lo que significa que mejorará la parálisis general. Dado que esta evidencia en el estudio no deja dudas de que EV-D68 causa AFM, la información derivada de este informe de caso puede informar los enfoques de tratamiento y la dirección adicional de los estudios de laboratorio.
Esta investigación también valida el alto valor de realizar autopsias y biobancos de tejidos para casos de síndromes infecciosos mal explicados.
«Creo que lo que realmente muestra este caso es que la familia de este niño de cinco años que eligió hacer una autopsia contribuyó con una observación increíblemente importante a la ciencia que sucedió más de una década después de que su hijo falleciera», dijo Vogt. «El legado de su hijo perdura en la comprensión de esta enfermedad que lamentablemente le quitó la vida. Su decisión, a su vez, podría salvar la vida de futuros niños diagnosticados con AFM. Si podemos entender cómo funciona esta enfermedad, entonces podemos trabajar para entender cómo prevenir que suceda».
La autopsia ayuda a confirmar la causa de la misteriosa enfermedad paralizante en los niños
Matthew R. Vogt et al, Enterovirus D68 en las células del cuerno anterior de un niño con mielitis flácida aguda, Revista de medicina de Nueva Inglaterra (2022). DOI: 10.1056/NEJMc2118155
Citación: El estudio confirma la patogénesis del virus EV-D68 que causa una enfermedad paralizante similar a la poliomielitis en niños (26 de mayo de 2022) consultado el 26 de mayo de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-05-pathogenesis-ev-d68-virus- polio-como-paralizante.html
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