Los investigadores pueden haber encontrado el eslabón perdido entre el Alzheimer y la enfermedad vascular

Durante más de 20 años, los científicos han sabido que las personas con hipertensión, diabetes, colesterol alto u obesidad tienen una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Todas las condiciones pueden afectar el cerebro, dañar los vasos sanguíneos y provocar accidentes cerebrovasculares. Pero la conexión entre la enfermedad vascular en el cerebro y el Alzheimer ha permanecido sin explicación a pesar de los intensos esfuerzos de los investigadores.

Ahora, un estudio publicado en Acta neuropatológica y dirigido por investigadores del Vagelos College of Physicians and Surgeons de la Universidad de Columbia ha descubierto un posible mecanismo. El estudio encontró que un gen llamado FMNL2 vincula la enfermedad cerebrovascular y el Alzheimer y sugiere que los cambios en la actividad de FMNL2 causados ​​por la enfermedad cerebrovascular impiden la eliminación eficiente de proteínas tóxicas del cerebro, lo que eventualmente conduce a la enfermedad de Alzheimer.

El hallazgo podría conducir a una forma de prevenir el Alzheimer en personas con hipertensión, diabetes, obesidad o enfermedades del corazón.

«No solo tenemos un gen, sino que tenemos un mecanismo potencial», dice el autor principal Richard Mayeux, MD, presidente de neurología en Columbia y NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center. «La gente ha estado tratando de resolver esto durante un par de décadas, y creo que ahora tenemos nuestro pie en la puerta. Creemos que debe haber otros genes involucrados y que solo hemos arañado la superficie».

Mayeux y sus colegas encontraron FMNL2 en una búsqueda de todo el genoma diseñada para descubrir genes asociados con factores de riesgo vascular y la enfermedad de Alzheimer. La búsqueda involucró a cinco grupos de pacientes que representaban a diferentes grupos étnicos.

Un gen, FMNL2, se destacó durante el análisis. Pero qué papel podría desempeñar no estaba claro. Fue entonces cuando Caghan Kizil, Ph.D., profesor asociado visitante en Columbia, aprovechó su experiencia con el pez cebra como organismo modelo para la enfermedad de Alzheimer.

FMNL2 y la barrera hematoencefálica

«Teníamos este gen, FMNL2, que se encontraba en la interfaz entre la enfermedad de Alzheimer en el cerebro y los factores de riesgo cerebrovasculares», dice Kizil. «Entonces tuvimos la idea de que FMNL2 podría operar en la barrera hematoencefálica, donde las células cerebrales se encuentran con la vasculatura».

La barrera hematoencefálica es un borde semipermeable y altamente controlado entre los capilares y el tejido cerebral que sirve como defensa contra los patógenos y toxinas que causan enfermedades en la sangre. Los astrocitos, un tipo especializado de célula cerebral, componen y mantienen la estructura de la barrera hematoencefálica al formar una cubierta protectora alrededor del vaso sanguíneo. Esta cubierta de astrocitos debe aflojarse para eliminar el amiloide tóxico, los agregados de proteínas que se acumulan en el cerebro y conducen a la enfermedad de Alzheimer.

El modelo de pez cebra confirmó la presencia de FMNL2 en la vaina del astrocito, que retrajo su agarre sobre el vaso sanguíneo una vez que se inyectaron proteínas tóxicas en el cerebro, presumiblemente para permitir la eliminación. Cuando Kizil y sus colegas bloquearon la función de FMNL2, esta retracción no se produjo, lo que impidió la eliminación de amiloide del cerebro. Luego se confirmó el mismo proceso usando ratones transgénicos con la enfermedad de Alzheimer.

El mismo proceso también puede ocurrir en el cerebro humano. Los investigadores estudiaron cerebros humanos post mortem y encontraron una mayor expresión de FMNL2 en personas con enfermedad de Alzheimer, junto con una ruptura de la barrera hematoencefálica y una retracción de los astrocitos.

Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores proponen que FMNL2 abre la barrera hematoencefálica mediante el control de sus astrocitos y promueve la eliminación de agregados extracelulares del cerebro. Y que la enfermedad cerebrovascular, al interactuar con FMNL2, reduce el aclaramiento de amiloide en el cerebro.

El equipo se encuentra actualmente en el proceso de investigar otros genes que podrían estar involucrados en la interacción entre el Alzheimer y la enfermedad cerebrovascular, lo que, junto con FMNL2, podría proporcionar enfoques futuros para el desarrollo de fármacos.