Las diferencias genómicas seleccionadas a través de la evolución pueden ofrecer pistas sobre por qué los resultados de COVID-19 varían ampliamente

Aunque las condiciones médicas subyacentes juegan un papel importante, muchos aspectos de por qué la gravedad de COVID-19 puede diferir enormemente de un paciente a otro siguen sin estar claros.

Un nuevo estudio identifica docenas de variaciones genómicas que pueden impulsar estas diferencias difíciles de predecir en los resultados clínicos. Según el trabajo dirigido por científicos de la Universidad de Pensilvania, las variantes genómicas en cuatro genes que son críticos para la infección por SARS-CoV-2, incluido el gen ACE2, fueron objetivos de selección natural y se asociaron con condiciones de salud observadas en pacientes con COVID-19.

La investigación, que utilizó datos genómicos de diversas poblaciones globales, sugiere que estas variantes pueden haber evolucionado en respuesta a encuentros anteriores con virus similares al SARS-CoV-2. El equipo de investigación publicó sus hallazgos en la revista procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

«Este estudio ejemplifica el enfoque de mi laboratorio para los estudios genómicos: usamos lo que sucede en la naturaleza y las firmas de la selección natural para identificar variantes funcionalmente importantes que afectan la salud y la enfermedad», dice Sarah Tishkoff, coautora del trabajo y miembro de Penn Integrates. Profesor de Knowledge University con nombramientos en la Escuela de Medicina Perelman y la Escuela de Artes y Ciencias. «La naturaleza ya ha realizado gran parte de la evaluación y puede darnos pistas sobre qué partes de un gen como ACE2 son importantes para la infección».

Mientras que otros grupos han realizado estudios de asociación de todo el genoma para identificar variantes genéticas asociadas con la gravedad de COVID-19, este es el primero en incluir africanos étnicamente diversos y un conjunto de datos muy diverso del Penn Medicine BioBank. La inclusión de estos grupos que a menudo se pasan por alto reveló nuevas variantes que pueden ser clínicamente significativas.

Señales de selección

Antes de que COVID-19 fuera declarado una pandemia, Giorgio Sirugo, de la Escuela de Medicina Perelman, planteó la hipótesis de que había una base genética para la susceptibilidad o la protección contra resultados más graves.

«La idea es realmente clásica, que las enfermedades infecciosas tienen un componente genético del huésped», dice Sirugo, coautor del artículo. Se acercó a Tishkoff y otros colegas para comenzar a abordar la cuestión con un enfoque de genética de poblaciones.

Los investigadores se centraron en un puñado de genes que se sabe que desempeñan un papel en la forma en que el SARS-CoV-2 ingresa a las células: ACE2, TMPRSS2, DPP4 y LY6E. Utilizaron datos genómicos de 2.012 africanos étnicamente diversos, incluidas personas que practican estilos de vida tradicionales de cazadores-recolectores, pastores y agricultores, así como 15.977 personas de ascendencia europea y africana del Penn Medicine BioBank, todos los cuales tenían datos de registros de salud electrónicos asociados. disponible.

Buscando variaciones en estos genes que mostraran evidencia de haber sido seleccionados a lo largo del tiempo evolutivo, los investigadores encontraron 41 variantes en el gen ACE2 que afectaban la secuencia de aminoácidos de la proteína. Aunque estas variantes eran raras cuando el equipo observó a la población global agrupada, entre una población de cazadores-recolectores de África Central, tres variantes eran comunes.

«Esto realmente nos llamó la atención», dice Tishkoff. «Este es un grupo que vive en un ambiente tropical y continúa buscando carne de animales silvestres, pasando mucho tiempo en el bosque. Es probable que estén expuestos a todo tipo de virus introducidos por animales. Y, por supuesto, SARS-CoV -2 se cree que saltó de un animal a los humanos. Entonces, aunque esta población no habría estado expuesta a este virus exacto en el pasado, podría haber estado expuesta a tipos similares de virus».

Estas variantes, en otras palabras, podrían haber evolucionado porque ofrecían un efecto protector contra virus con similitudes con el SARS-CoV-2. Estas variantes mostraron signos de ser seleccionadas positivamente, más evidencia de que confieren una ventaja de aptitud.

Los signos de selección natural no solo estaban presentes en las partes del genoma que codifican ACE2 y otros genes, sino también en lo que se conoce como regiones reguladoras, que afectan cómo y dónde se expresan esos genes. Muchas de estas variantes parecían haber estado sujetas a lo que se conoce como selección purificadora, que ocurre cuando las fuerzas evolutivas seleccionan la eliminación de variantes con impactos negativos en la aptitud.

«Vimos señales significativas de selección natural en las regiones reguladoras de ACE2», dice Chao Zhang, un postdoctorado en el laboratorio de Tishkoff y coautor principal. «Personalmente, creo que eso será realmente importante al pensar en los resultados clínicos».

«Desde una perspectiva africana y específicamente centroafricana, el descubrimiento de tres variantes no sinónimas en ACE2 en las poblaciones indígenas de Camerún es significativo», dice Alfred K. Njamnshi, coautor y profesor de neurología y neurociencia en la Universidad de Yaundé de Camerún. «Las variantes regulatorias encontradas en ACE2 sugieren objetivos de selección natural reciente en algunas poblaciones africanas, y esto puede tener importantes implicaciones de riesgo o resistencia a enfermedades que justifican una mayor investigación».

Es probable que las variantes raras también desempeñen un papel en los resultados de salud, señala el equipo, lo que explica la variación de individuo a individuo en la gravedad de la enfermedad. En las poblaciones de Asia oriental, encontraron variaciones en la región reguladora de ACE2 que pueden aumentar la expresión de ACE2, lo que podría influir en el grado en que el SARS-CoV-2 infecta las células huésped.

«Para estar seguros, necesitamos probar la función de esta variante y ver si podemos obtener alguna indicación de que los cambios en esta región están relacionados con la susceptibilidad y la gravedad de la infección por COVID», dice Yuanqing Feng, otro posdoctorado del laboratorio de Tishkoff que compartió la primera autoría. en el papel.

Estas variaciones en las regiones no codificantes del genoma también podrían influir en qué órganos se expresan los genes, una característica relevante dados los efectos conocidos de COVID-19 en el corazón, el cerebro, los pulmones, los riñones y otros órganos. Además, el receptor ACE2 no solo juega un papel en la unión a la proteína espiga del SARS-CoV-2; también está involucrado en la regulación de la presión arterial y, por lo tanto, las variantes pueden afectar la salud además de la infección por COVID.

Más allá de ACE2, las señales de la selección natural también fueron evidentes en las regiones reguladoras y de codificación del gen TMPRSS2, incluidas las variaciones que parecen haber evolucionado después de que las primeras poblaciones humanas se separaran de otros grandes simios. «Hay muchas sustituciones específicas de humanos en esa proteína, lo que es realmente intrigante», dice Tishkoff, una sugerencia de que la selección natural actuó en estos sitios durante la historia evolutiva humana después de la divergencia del ancestro de los chimpancés hace más de 5 millones de años. . El equipo también identificó docenas de variantes más en los genes DPP4 y LY6E.

Conexiones genoma-salud

Para llegar a la relevancia clínica de estas variantes, los investigadores utilizaron datos de Penn Medicine BioBank. El análisis se realizó en gran parte antes de que la pandemia se extendiera por los Estados Unidos y, por lo tanto, los resultados de la enfermedad de COVID-19 no formaban parte de los registros médicos de los pacientes en ese momento. Pero debido a que los datos del biobanco contienen información de secuenciación genética, los investigadores pudieron observar las variantes genéticas que acababan de identificar y ver si había algún vínculo con afecciones médicas que se consideraran relevantes para la infección por COVID-19.

«Con nuestros datos, podemos ver las variantes que identificó el equipo de Sarah y vincularlas con datos clínicos», dice Anurag Verma de la Escuela de Medicina Perelman de Penn, coautor del artículo.

El equipo encontró que ciertas variantes de las regiones de codificación que habían identificado estaban asociadas con condiciones con conexiones o superposición con COVID-19, incluidos trastornos respiratorios, infección con el virus sincitial respiratorio y enfermedad hepática.

Sobre la base de estos hallazgos iniciales, los investigadores dicen que una mayor exploración de variantes genéticas clave podría revelar mucho sobre cómo funcionan las proteínas en el contexto de COVID-19 u otras enfermedades.

«Desde un punto de vista médico, podrías identificar nuevos objetivos terapéuticos o incluso proporcionar algún medicamento personalizado según las variantes que tuviera una persona», dice Sirugo.

El equipo subraya la importancia de buscar en diversas poblaciones los estudios del genoma, ya que algunas de las variantes recientemente identificadas que podrían ser clínicamente significativas solo se identificaron en poblaciones africanas que no habían sido investigadas de esta manera anteriormente.

«Ese es un aspecto profundamente importante y único de este estudio», dice Tishkoff.