El sensor inmunológico ZBP1 vincula el tratamiento con interferón y la peligrosa muerte celular inflamatoria durante la COVID-19

Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han demostrado que el sensor inmunológico innato, ZBP1, y su vía de muerte celular inflamatoria asociada, PANoptosis, son los principales contribuyentes a los efectos negativos del tratamiento con interferón y los altos niveles de interferón en algunos pacientes con COVID-19. El trabajo fue publicado hoy en ciencia inmunología.

Para las infecciones virales, la terapia con interferón es un tratamiento propuesto que debería ayudar al sistema inmunológico a eliminar los virus de manera eficiente. Pero en pacientes con infecciones establecidas por SARS-CoV-2, la terapia con interferón ha producido resultados mixtos, en algunos casos incluso aumentando la mortalidad, que parece estar mediada por ZBP1.

«Nuestro estudio mejora nuestra comprensión fundamental de la inmunidad innata y las vías de muerte celular inflamatoria y muestra cómo la modulación de estos procesos durante la infección por coronavirus podría usarse para mejorar los resultados de los pacientes», dijo la autora correspondiente Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., Departamento de St. Jude Vicepresidente de Inmunología.

«Los interferones inducen la expresión de genes estimulados por interferón. Algunos de estos genes muestran una función antiviral, mientras que otros impulsan la muerte celular», dijo. «Uno de esos genes estimulados por interferón es ZBP1. El interferón induce una expresión robusta de ZBP1, que luego puede detectar el SARS-CoV-2 y provocar la muerte celular inflamatoria. Esta muerte celular es perjudicial para los resultados de los pacientes».

Detección de un gen

Los científicos querían averiguar qué genes detectaban el SARS-CoV-2 y contribuían más a los malos resultados en los pacientes con COVID-19 tratados con interferón. Para encontrar estos genes, utilizaron una pantalla CRISPR-Cas9 que eliminó genes en macrófagos infectados con coronavirus. Luego, los investigadores observaron qué genes faltaban en las células supervivientes. Estos genes probablemente fueron críticos para detectar el virus y provocar la muerte celular, ya que su eliminación resultó en que las células sobrevivieran a la infección. Este método de selección imparcial identificó a ZBP1 como uno de esos genes. ZBP1 también se expresó en niveles más altos en las células inmunitarias de pacientes con peores resultados durante COVID-19 que aquellos que se recuperaron por completo.

El grupo de Kanneganti ha estado estudiando ZBP1 y su papel en la muerte celular durante muchos años. El grupo identificó inicialmente a ZBP1 como un sensor inmunitario innato del virus de la influenza que activa la PANoptosis. La PANoptosis es una vía de muerte celular inflamatoria descubierta por el laboratorio de Kanneganti. Integra componentes de otras vías de muerte celular, como la piroptosis, la apoptosis y la necroptosis, pero también es distinta de ellas.

ZBP1 está regulado positivamente por el interferón para detectar y responder a las infecciones virales. Los investigadores demostraron que eliminar el gen ZBP1 en ratones infectados con coronavirus evitó la muerte celular y la mortalidad durante la terapia con interferón. Además, se evitó la muerte celular en células humanas en respuesta a la infección por SARS-CoV-2 al reducir la expresión de ZBP1.

Prevención de tormentas de citocinas inflamatorias

Los científicos demostraron que la respuesta inflamatoria antiviral del cuerpo fue la causa de los malos resultados durante la infección por coronavirus. La respuesta del interferón es un mecanismo natural que utiliza el sistema inmunitario para combatir las infecciones. Esta respuesta inicia la inflamación local en el sitio de la infección viral para atraer células inmunitarias al área y prevenir la propagación viral.

El interferón también activa genes estimulados por interferón como ZBP1 que causan la muerte celular para prevenir la propagación viral. En pacientes con malos resultados, esta respuesta se vuelve descontrolada. La muerte celular provoca la producción de citocinas, poderosas moléculas de señalización inmunitaria. La producción de citocinas provoca más muerte celular, lo que provoca una mayor producción de citocinas. Este ciclo crea un ciclo de retroalimentación positiva que finalmente conduce a un evento inmunitario peligroso conocido como tormenta de citoquinas.

Las citoquinas se producen en grandes cantidades durante una tormenta de citoquinas, lo que provoca una reacción exagerada en todo el cuerpo. Esta reacción exagerada activa cascadas de señalización que causan problemas graves, incluida la falla de múltiples órganos. Las tormentas de citocinas están relacionadas con la gravedad y la mortalidad de COVID-19.

Una vía de muerte celular sobreestimulada

El grupo documentó que las proteínas asociadas con la muerte celular inflamatoria, PANoptosis, se activaron en macrófagos infectados con SARS-CoV-2 tratados con interferón, en comparación con los macrófagos no tratados. Los investigadores encontraron resultados similares cuando los ratones infectados con coronavirus fueron tratados con interferón. La muerte celular estuvo acompañada por la liberación de citocinas proinflamatorias. Esto proporcionó a los investigadores una comprensión mecánica de cómo ZBP1 podría conducir a una tormenta de citoquinas durante una infección por coronavirus.

«Parece que la muerte celular inflamatoria puede ser beneficiosa si ocurre en la fase temprana de la infección», dijo el coautor principal Rajendra Karki, Ph.D., Departamento de Inmunología de St. Jude. «Sin embargo, una vez que se establece la infección, el mecanismo de muerte celular inflamatoria PANoptosis mediado por ZBP1 promovido por la terapia con interferón se vuelve perjudicial al provocar una tormenta de citoquinas, lo que induce daño tisular, morbilidad y mortalidad».

Estos resultados tienen implicaciones importantes no solo para COVID-19, sino también para posibles terapias para otras enfermedades infecciosas e inflamatorias donde los interferones generan patología.