Un truco inesperado en el libro de jugadas del cáncer puede engañar a un componente importante de nuestro sistema inmunológico para derribar nuestras defensas naturales contra los tumores sólidos.
Los científicos del Fred Hutchinson Cancer Center dicen que esta nueva vulnerabilidad implica un mal uso de un tipo de célula T, parte de una gran familia de células sanguíneas que son esenciales para el funcionamiento del sistema inmunológico.
Un equipo dirigido por el inmunólogo de Hutch, el Dr. Martin Prlic, el científico del personal, el Dr. Florian Mair, y el becario postdoctoral, el Dr. Jami Erickson, publicaron los hallazgos en Naturaleza. Identificaron un subconjunto de células T que aparecen en grandes cantidades en los tumores de cabeza y cuello, pero no en tejidos similares de la boca inflamados por dolencias comunes como la enfermedad de las encías.
Parece que este extraño grupo de células T ha confundido sus tareas altamente especializadas dentro de nuestro sistema inmunológico y ahora está trabajando para proteger las células tumorales.
La evidencia descubierta por Prlic, Mair y Erickson podría ayudar a explicar por qué las inmunoterapias de vanguardia que funcionan contra el cáncer de la sangre son menos efectivas contra los tumores sólidos (como el cáncer de mama, próstata, riñón y colorrectal), que son responsables de la mayoría de las muertes por cáncer. Los investigadores dicen que señala el camino para futuros medicamentos que podrían eliminar esa protección, haciendo que las terapias actuales funcionen mejor para más personas.
«Irónicamente, esto no es lo que intentamos hacer», dijo Prlic. «Estábamos interesados en general en lo que hace que el ambiente del tumor sea diferente de la inflamación común. Era como si no estuvieras buscando un tesoro, pero luego te topas con algo que muchos otros han estado buscando».
Nuevos métodos revelan rasgo de células T desapercibido
El descubrimiento se produjo después de que el equipo de Hutch desarrollara nuevos métodos para analizar células en tejidos inflamados y aplicara análisis informáticos complejos a sus estudios. Compararon los tipos de células inmunitarias que se encuentran dentro y alrededor de los tumores de cabeza y cuello de los pacientes con las que aparecían en muestras de tejido de pacientes tratados por enfermedades de las encías.
Como sospechaban, las células inmunitarias que respondían al tumor eran muy similares a las de los tejidos de las encías inflamadas, hasta que observaron más de cerca sus datos y descubrieron una diferencia sorprendente en un tipo de célula T extraída de las muestras de cáncer.
Las células T llevan a cabo una variedad de tareas en el sistema inmunológico. Uno de los más importantes es provocar una respuesta inflamatoria, un ataque coordinado para destruir las células dañadas por agentes infecciosos o cáncer. Multitudes de células T hacen gran parte de esto matándose a sí mismas.
Otros tipos de células T trabajan para calmar a sus hermanos hiperactivos. Conocidas como células T reguladoras, o T-regs, por lo general reducen la inflamación, silencian a esa multitud y, por lo tanto, protegen los tejidos sanos cercanos. Sin suficientes T-regs, las personas pueden ser vulnerables a los abusos descontrolados de su propio sistema inmunológico, sufriendo enfermedades autoinmunes como el lupus o la artritis reumatoide.
Lo que Prlic y sus colegas encontraron fue un sabor diferente de T-regs. Estas células inmunosupresoras, que pululaban en las muestras del entorno del tumor, eran diferentes de las T-reg que se encuentran en otras partes del cuerpo. Sus superficies celulares están marcadas por dos receptores proteicos distintos. Estos T-regs especialmente marcados fueron particularmente buenos para controlar la inflamación, expandirse en número y proteger las células tumorales del ataque de otros tipos de células T.
«Una fracción muy grande de estas células inmunosupresoras críticas en el tumor tienen este rasgo», dijo Mair, quien comenzó a trabajar en el estudio con Erickson hace cinco años. «No se ve en los T-regs que circulan en la sangre, mientras que en el tumor vemos que hasta el 75% de los T-regs producen estos receptores».
Para un observador casual, los T-regs de las muestras de tumores no se verían diferentes de los que se encuentran en otras partes del cuerpo. Pero el equipo utilizó nuevas técnicas que permiten a los científicos identificar las características de decenas de miles de células individuales en una muestra y métodos informáticos avanzados para examinar los datos. Les permitió detectar dos tipos de proteínas receptoras en las superficies de T-regs recolectadas del tumor. Las proteínas reveladoras tienen nombres que solo un científico podría amar: IL-1R1 e ICOS.
«Lo que hace que estas células sean únicas es que expresan [display] ambas proteínas», dijo Prlic. «Simplemente no se ve esa coexpresión en otras células T-reg».
Tan pronto como se descubrió este dúo de marcadores a escala molecular, los investigadores supieron que los T-regs que los portan serían fáciles de detectar con una prueba simple: un anticuerpo que se une a los marcadores y lleva una etiqueta fluorescente.
Una vez revelado, un truco contra el cáncer podría deshacerse
Una de las razones por las que los investigadores pueden haber pasado por alto este par de proteínas anteriormente es que se producen en los T-regs humanos, no en los de los ratones. Gran parte del trabajo de laboratorio en inmunología se basa en «modelos» de ratón de la respuesta inmune, pero este estudio se centró en tejidos humanos, tomados de pacientes que tenían cáncer o lesiones no cancerosas.
«Esto no quita nada a la importancia de los modelos de ratón. Simplemente destaca que también necesitamos estudiar los tejidos tumorales humanos, para que no nos perdamos cosas como esta», dijo Prlic.
Estos T-regs relacionados con tumores humanos se agruparon en la espesura de células sanguíneas y tejidos conectivos dentro y alrededor de la masa maligna, un sitio de territorio biológico conocido como microambiente tumoral. Y debido a que estas células son fáciles de detectar, en teoría también pueden ser atacadas fácilmente por medicamentos contra el cáncer.
«De repente, ahora tenemos una forma de apuntar específicamente a los T-regs que solo aparecen en los tumores, y eso es algo que antes no era posible», dijo Prlic.
Prlic y su equipo plantean la hipótesis de que estos T-regs residentes en tumores han sido engañados por el cáncer para que trabajen para el equipo equivocado. Rodeados de células T en busca de células cancerosas para destruir, los tumores adquirieron la capacidad de atraer o generar una capa de estos T-regs portadores de ICOS/IL-1R1. No está claro exactamente cómo lo hicieron, pero su impacto es construir un entorno «inmunosupresor», protegiendo al tumor de las células T ordinarias que hacen su trabajo.
Si bien la investigación se centró en los tumores de cabeza y cuello, Mair, Erickson y Prlic creen que su descubrimiento puede ser importante para muchos más tipos de cáncer. Una vez que supieron que la presencia de estos marcadores era importante, los investigadores de Hutch escanearon una base de datos de genes activados en muestras que representaban 21 tipos diferentes de cáncer. Al buscar solo el gen que codifica la proteína IL-1R1, que es más rara, lo vieron aparecer, en niveles variables, entre los 19 tipos de cáncer de tumor sólido, pero no en los dos restantes, que eran cánceres de la sangre.
Si se puede diseñar un fármaco para eliminar solo los T-regs en los tumores, pero no dañar estas células inmunosupresoras en otros lugares, podría ser una forma eficaz de desactivar las defensas de los tumores sólidos. Si las células inmunitarias rebeldes pueden eliminarse, las células T que combaten el cáncer podrían atacar el tumor, mientras que las T-reg comunes podrían hacer su trabajo: evitar que la inflamación dañe los tejidos sanos.
Prlic y sus colegas esperan desarrollar un anticuerpo «biespecífico», uno que pueda capturar dos objetivos moleculares diferentes al mismo tiempo. En este caso, un brazo de la proteína del anticuerpo en forma de Y se uniría al receptor ICOS; el otro brazo bloquearía el receptor IL-1R1.
El propósito del anticuerpo biespecífico sería inhabilitar o marcar para su destrucción todos los T-regs residentes en el tumor, sin dañar estas células que calman la inflamación en otras partes del cuerpo. Los esfuerzos previos de los desarrolladores de fármacos para apuntar a los T-regs fallaron porque carecían de la precisión para destruir solo los T-regs que protegen el tumor.
Ahora, los científicos pueden tener un camino para apuntar solo a los T-regs que han sido engañados para proteger tumores, tal vez liberando al resto del sistema inmunológico para que haga su trabajo.
