Descubierto nuevo regulador de la metástasis del cáncer de próstata

Un factor de transcripción normalmente asociado con la actividad del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata tiene un papel recientemente descubierto en el control de la biosíntesis de lípidos, según un estudio de Northwestern Medicine publicado en Genética de la Naturaleza.

El factor de transcripción, llamado HOXB13, está regulado a la baja en el cáncer de próstata en etapa tardía, desencadenando la biosíntesis de lípidos y alimentando la metástasis del cáncer, según Jindan Yu, MD, Ph.D., profesor de Medicina en la División de Hematología y Oncología y autor principal de el estudio.

«HOXB13 se ha estudiado principalmente como un activador de genes, pero nuestro estudio muestra su función principal en la represión transcripcional de la biosíntesis de lípidos», dijo Yu, quien también es profesor de Bioquímica y Genética Molecular y miembro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer. Centro de la Universidad Northwestern.

HOXB13 es una proteína específica de la próstata que se expresa en gran medida en la próstata durante el desarrollo. Aumenta la función del receptor de andrógenos (AR), que a su vez ayuda a que crezcan las células de la próstata.

En el cáncer de próstata, las hormonas andrógenas estimulan el crecimiento celular descontrolado y las terapias con inhibidores de AR son el pilar de la atención. Sin embargo, la mayoría de los cánceres de próstata metastásicos eventualmente desarrollarán resistencia a la terapia AR, y los tumores eventualmente reducirán su dependencia de los andrógenos al volverse más como células madre. Estudios previos han demostrado que, si bien HOXB13 tiene una interacción significativa con AR, sus patrones de expresión no coinciden, con HOXB13 regulando a la baja mientras AR regulando al alza a medida que avanza el cáncer.

«Pensamos que faltaba algo sobre HOXB13, porque la expresión de HOXB13 y AR divergía», dijo Yu.

En el estudio actual, los científicos investigaron las funciones no AR de HOXB13 y descubrieron que el factor de transcripción tiene una función completamente separada en la supresión de la biosíntesis de lípidos, como parte de la defensa normal del cuerpo contra el cáncer. Sin embargo, a medida que las células del cáncer de próstata pierden su linaje y se vuelven resistentes al tratamiento, también pierden la expresión del HOXB13 específico de la próstata, lo que da como resultado un marcado aumento en la biosíntesis de lípidos que puede impulsar la metástasis del cáncer.

«Estas células olvidan quiénes son, lo que las hace resistentes a los inhibidores de AR y pueden ayudar a que el cáncer se propague», dijo Yu.

Más del 30% de los pacientes con cáncer de próstata resistente al tratamiento son HOXB13 negativos y, por lo tanto, tienen una biosíntesis de lípidos elevada en sus cánceres, por lo que apuntar a esta vía podría resultar útil para prolongar la supervivencia de los pacientes con cáncer de próstata en etapa avanzada.

Un fármaco llamado TVB-2640 que ya se encuentra en ensayos clínicos para el cáncer de mama y de pulmón de células pequeñas podría ayudar: el fármaco inhibe una enzima que es crítica para la ruta de biosíntesis de lípidos, restaurando parte de esa inhibición normal que actúa como defensa natural contra la proliferación celular y cáncer

«Ahora, solo necesitamos identificar la población óptima en la que usar este medicamento», dijo Yu.

El estudio también ayudó a explicar el curioso caso de G84E, una mutación familiar en HOXB13 que aumenta el riesgo de cáncer de próstata de aparición temprana, pero la gravedad del cáncer no fue diferente entre los pacientes con la mutación G84E y los que no la tenían. La patogénesis de la enfermedad se desconocía anteriormente, pero el estudio actual encontró que la mutación interrumpe la inhibición de la biosíntesis de lípidos, lo que aumenta los niveles de antígeno prostático específico (PSA), un biomarcador que a veces se usa para detectar el cáncer de próstata.

Estos hallazgos plantean la posibilidad de que el mayor riesgo observado de cáncer de próstata de inicio temprano asociado con G84E pueda ser un truco epidemiológico en lugar de una verdadera mutación patogénica en el momento del diagnóstico, según Yu y el coautor William Catalana, MD, profesor de Urología y pionero en el uso del PSA como herramienta de cribado del cáncer de próstata.

«Estos pacientes tienen antecedentes familiares, por lo que se someten a exámenes de detección de cáncer de próstata con frecuencia y a una edad más temprana», dijo Yu. «Este diagnóstico temprano de pacientes con G84E asegura el manejo de la enfermedad en una etapa más temprana, lo que podría haber ofrecido protección ya que cura la enfermedad antes de que alcance una etapa resistente al tratamiento cuando G84E se vuelve patógeno y promueve la metástasis tumoral».